Lung Cancer

The magnitude of the problem -2007, primary carcinoma of the lung (USA)

● 114,760 males 남자는 점점 감소추세
● 98,620 females 여자는 점점 증가추세, 여자가 예후 더 나쁨
● 86% die within 5 years of diagnosis, 대부분 1-2년 이내 사망, but 약간의 생명연장 & 삶의 질 개선위해 치료함
● Peak incidence: 55-65 years
● 29% of all cancer death
● 5year survival rate: about 15% (그나마 지난 30년간 두배로 증가한 것임)

Pathology
SCLC & NSCLC 구분이 매우 중요 => staging & 치료방법 달라짐


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A. Central type - 주로 central masses with endobronchial growth
: bronchoscopy로 생검함
: 큰 기관지(보통 종격동 근처)에서 종양이 생김.
- Hilar mass and/or narrowing of a major bronchus
: Squamous cell ca, small cell ca 이 잘 생기는 type (CSS Cetral Squamous Small)
: Golden's S sign (X-ray에서 보이는 특징적인 mass의 소견) =reverse s sign

B. Peripheral type - peripheral nodules or masses, frequently with pleural involvement
: bronchoscopy로 접근이 불가능, TTNB transthoracic needle biopsy=PCNA percutaneous needle aspiration (가슴에 바늘 찔러서 폐조직 떼어냄) 로 생검함
: 말초 기관지에서 종양이 발생하는 경우
: Adenocarcinoma or large cell ca가 잘생기는 type (PAL Periperal Adeno Large)

ETIOLOGY
● 흡연자에서 13배, 장기적인 passive smoking 에서 1.5배 발병위험증가
● COPD의 증가-> cancer risk 증가 (흡연량에 따라)
● dose dependent 폐암 발생률증가
● 남자, 하루 2갑 20년: non smoker보다 60-70배 위험증가
● 금연 후 폐암 발생율은 감소하지만 비흡연자보다는 높다
● 여성은 같은 smoking 노출에 1.5배 남자보다 발병율 높다
● 폐암 환자의 15% 는 비흡연자
● 흡연시 depth of inhalation 과 담배내 타르와 니코틴 함유량도 폐암발병의 중요인자
● 석면증에서 4-5배 발병
● 기존 폐질환:old granulomatous isease, 미만성 간질성 폐섬유화증, scleroderma

BIOLOGY AND MOLECULAR PATHOGENESIS
주로 SCLC 유발 : myc, rb , 주로 NSCLC 유발 : ras , 둘다 유발 : p53

I. 임상양상
: 폐암의 5-15%는 무증상 시기에 발견
- 아예 증상이 없는게 아니라 주로 기침을 이유로 ENT를 갔다가 오는 경우가 많다.

1. 종양 자체에 의한 소견
Central or endobronchial growth( squamous cell ca., small cell ca.)
- cough, hemoptysis, wheeze and stridor, dyspnea, postobstructive pneumonitis
- 천식과 증상이 비슷합니다.

천식과 폐암의 DDX: 스테로이드와 기관지 확장제를 주었을 때 증상의 완화가 없음 → CT, 기관지 내시경 실시 → 폐암과 DDX


Peripheral growth( adeno ca., large cell ca.)
- pleuritic chest pain, dyspnea on restrictive basis, symptoms of lung abscess from tumor cavitation

Regional spread of tumor in the thorax (전이):
- Tracheal obstruction
- 음식이 걸리는 현상이 동반된 Esophageal compression
- Recurrent laryngeal nerve paralysis with hoarseness(ENT 내원 후 오는 경우가 많다.)
- Phrenic nerve paralysis( Vagus n.의 가지) 로 한쪽 횡경막이 올라감
- Sympathetic nerve paralysis with Horner's syndrome (일측성 무발한,축동,안검하수)
- Malignant pleural effusion
-
Pancoast's syndrome (superior sulcus tumor)
: apex of the lung에서 Brachial plexus(C8, T1, T2) 침습하기 때문에 ulnar 쪽으로 방사통이 나타나는shoulder pain

* Horner 증후군과 흔히 공존
- 경부 교감 신경의 장애로 눈의 교감 신경의 전달이 제대로 이루어지지 않음
- 증상: 한쪽 안검하수, 동공의 축동, 땀이 안남
- 호너 증후군을 동반한 다른 질병 (중증 근무력증; myasthenia gravis)

- 상대정맥 증후군(superior vena cava syndrome)
: 우심방으로 가는 SVC가 눌려서 안면 및 상지부종. 호흡곤란, Stridor, IICP에 의한 증상

- pericardial and cardiac extension : tamponade, arrhythmia, cardiac failure
- Lymphatic obstruction: pleural effusion
- Lymphangitic spread to lung: hypoxemia, dyspnea

2. 종양전이에 의한 증상
Brain: neurologic deficit
Bone: pain, fracture
Bone marrow: cytopenia or leukoerythroblastosis
Liver: liver dysfunction, biliary obstruction, and pain
Lymph nodes: supraclavicular, axilla, groin
: Supraclavicular는 육안으로도 보이니깐 편리하다는 장점이 있습니다. supraclavicular node가 부어있으면 대략 N3 정도라서 예후는 매우 나쁘답니다. 그리고 axilla는 그다지 specific하지 않답니다. 유방암에 더 특징적이라고 하시네요
Spine: spinal cord compression syndrome
: 신경이 눌리니까 우선 눌린 신경쪽에 pain이 있고 균형을 잘 못잡고 하니깐 골절도 많이 오고 가끔은 마비도 온답니다.
Adrenal gland: adrenal insufficiency는 흔하지 않
: 영상의학과에 consult를 내면 호흡기내과 꺼는 아예 liver와 adrenal gland까지 넓게 찍어줍니다. 그 이유는 폐암이
adrenal gland와 liver로 전이를 잘하기 때문입니다.
x-ray가 이상하다 싶으면 그 땐 PET CT+ Brain CT(최근 MRI로 바뀌는 추세)를 추가합니다.

3. Paraneoplastic syndrome
- 대개 폐암에 의한 Peptide 호르몬 분비에 관련이 있습니다.
- 전신증상
:anorexia, Cachexia, weight loss (30%) fever, supressed immunity

- 내분비 (12%)
: Hypercalcemia: ectopic PTH (squamous cell ca.),
: Hyponatremia with SIADH (small cell ca.),
: Cushing syndrome: ectopic ACTH (small cell ca.)

II. 선별검사(Screening)
- 50세 이상의 흡연자에서 Sputum cytology과 CXR에 의한 선별검사
: 생존율 에서의 효과 입증이 안 됐음.

* Low dose spiral CT : peripheral lesion 에 대해 좀더 sensitive 하지만 false positive rate 가 높아서 routine screening 이용으로는 아직까지 한계

<1> 진단
[1] 병력, 이학적 검사
1. 호흡기 증상 : 기침, 가래, 각혈, 호흡곤란, 천명
2. 전신 증상 : 체중감소
 고위험군(나이많은 흡연자)에서 나타나면 폐암을 의심해야 한다.

[2] 흉부방사선 소견
1. CXR
: 종괴(mass), 폐허탈(lung collapse≒atelectasis), 원인불명 폐렴, 흉막액저류(pleural effusion)
 폐암을 의심해야 한다.

2. Chest CT
: 폐암의 병기판정에 도움을 주므로 거의 모든 폐암환자에서 필요하다!
(Chest CT가 Lung cancer 진단의 gold standard!)
(1) SCLC : Hilar mass, Mediastinal widening
(2) SCC : Apical tumor, Atelectasis, Cavitation
(3) Adenoca. : 폐말초종양 (Peripheral tumor)
(4) BAC : 전체 폐암의 1-5 %에서 발생하며, 흔히 (60 %) SPN 양상이지만, localized infiltrate, 혹은 lobar
consolidation 양상을보이기도 한다
☞ X-ray상 Consolidation 소견 --> Pneumonia인줄 알고 치료했는데 효과 없으면 Tb, BAC 등을 의심해볼 수 있다.
(5) 다발성 종양이나 폐경변의 소견은 폐암에서 드물다.
※ 과거 사진과의 비교가 중요하다.
☞ 보통 cancer의 doubling time (2배로 자라는데 걸리는 시간)이 3개월~6개월인데, 너무 빨리 자라거나 (infection일 가능성이 많다. ) 너무 천천히 자라면 cancer일 가능성이 떨어집니다.

[3] 뇌 조영 및 Bone scan, 복부 조영검사
뇌나 골, 복부장기(특히 간, 부신)의 원격전이 여부를 검사할 때 필요하다.
뇌 CT와 골 주사검사는 모든 환자에게 시행하는 것은 아니며, 원격전이가 의심되는 경우 선별적으로 시행한다.
☞ - 원칙 : 증상이 없으면 Brain imaging은 루틴으로 권하지 않으나,
- 실제 : 요즘 추세는 증상없어도 100% Brain MRI 찍는다. (Brain mets가 비교적 흔하기 때문)

[4] PET scan
SUV > 2.5 highly suspicious for malignancy,
false positive: infections, granulomatous
false negative: DM, BAC, 동시감염 (예: Tbc), 8mm보다 작은tumor

☞PET scan이란 glucose를 많이 uptake하는 cancer cell의 특징을 이용해서, radioactive glucose를 주입,
cancer의 위치를 찾는다. (PET CT 사진에서 까만 부분이 glucose uptake가 많은 곳)

☞SUV란 (Standard uptake value) tissue에서 glucose를 uptake하는 정도를 정량화하여 수치로 나타낸것
→ SUV 2.5이상이면 cancer일 가능성이 높지만 절대적인 기준은 아니다.

☞PET의 장점 :
1) 온몸을 다 찍기 때문에 Distant metastasis 진단에 유용하다. (Bone scan 대체 가능)
2) Mediastinal LN 전이 판정이 좀더 정확하다. (파워에 보니 민감도,특이도 95%이상)
☞PET의 단점 : 비싸고, 위양성/위음성이 많다.
☞결론 : PET는 비싼값에도 불구하고 Chest CT보다 나은점이 별로 없다.

Chest CT가 lung cancer 진단의 gold standard
PET CT는 보조적인 역할!

[5] 조직학적 진단
: 증상이 있거나 sceening 검사에서 폐암이 의심되면 조직학적 검사가 필수적. (확진은 biopsy해야한다!)

1. Bronchoscopy : 기관지 조직검사, 폐조직 검사☞ Central쪽에 있는 경우 대부분 진단 가능
2. PCNA☞ Periphery에 있는 경우 유용
3. Mediastinoscopy : PET 결과에 관계없이 N2, N3 결정이 중요할때
4. Thoracotomy (개흉술) ☞ 가슴을 열고 들어가서 조직검사
5. 전이부위 조직검사 : 흉막천자 및 조직검사(Pleural biopsy), 임파절, 골수, 간, 골isolated mets만 없으면 curative tx 가능한 경우 조직검사 시행

☞ Mediastinoscopy 보충설명 : Chest CT나 PET CT에서 Mediastinal LN가 커져있는게 확인되면 원칙적으로 Mediastinoscopy를 해서 확진해야 합니다.
(Mediastinoscopy는 Thoracotomy와 달리 incision도 작고 간단한 수술이지만, 전신마취하고 수술해야 하는 방법이라서 환자들이 기피하므로, 실
제로는 PET CT까지 하고 Staging해서 치료하는 경우가 많습니다 .)

[6] 수술가능성 판정
1. Physiologic staging (operabiltiy)
(1) Performance status ☞ 몸상태가 안좋은 경우
(2) 심기능 : MI (3개월내), 난치성 부정맥 ☞ 수술하다 cardiac arrest 가능
(3) 폐기능검사 : FEV1 <1L, DLCO < 40% ☞ FEV1이 1L이하면 수술하다 사망가능
(4) ABGA : CO2 retention (resting PaCO2 >45mmHg) ☞ 절대적 금기는 아니지만 조심해야 됨
(5) Severe pulmonary HTN ☞ 수술후 complication 확률이 높습니다

☞ FEV1 보충설명
1) 1L 이하 --> 수술불가
2) 2.5L 이상 --> Pneumonectomy까지도 가능!
3) 애매한 경우 (1.1~2.4L) --> 정량적 폐관류주사(quantitative perfusion lung scan)을 시행해서 각각의 lobe으로 가는 Blood flow의 %를 구한후, 수술후 잘라내고 남은 비율을 FEV1에 곱해서 postop의 FEV1를 구합니다. --> 1L 이상이면 수술가능

2. Anatomical staging (resectability)
[7] 해부학적 병기

1. 소세포암 (SCLC) 의 staging
: Limited/Extensive stage로 나눕니다.
(1) Limited stage (방사선치료시 한 치료구역에 포함되는 경우가 Limited stage입니다.)
① incidence : SCLC의 30%
② 기준 : one hemithorax + regional LN (아래3가지!!)
1) Contralateral hilar LN
2) Mediastinal LN
3) Supraclavicular LN (ipsilateral & contralateral 둘다 포함!!)
4) 기타 : Unilateral pleural effusion, RLN, SVC syndrome
③ 치료 : combination CTx +RTx
☞ 예) 한쪽 Hemithorax + Contralateral supraclavicular LN에 종양=> Limited stage!

(2) Extensive stage
① 기준 : 위의 범위에서 벗어나는 경우
② 치료 : combination CTx

2. 비소세포암 (NSCLC) 의 staging : TNM staging
(1) Primary tumor

☞- T staging만 놓고보면 T3까지는 수술가능. T4에서는 major organ들을 침투하므로 수술불가.
- Carina에 너무 가까이 있으면 잘라내기가 힘들어서 병기가 높아지는거래요.
- Satellite nodule이 Primary tumor와 같은 lobe에 있으면 T4, 다른 lobe에 있으면(동측이라도) M1.

(2) Regional LN


(3) Distant metastasis


(4) Staging

*무엇보다 수술여부를 결정하는게 가장 중요하고, 특히 3A와 3B를 구분하는게 왕중요합니다.
- T4이상 or N3이상 or M1이상 --> Stage 3B이상 ==> 수술 불가 (항암치료)
- 위에 해당되지 않는 경우 --> Stage 3A이하 ==> 수술 가능

*3A는 CTx로 범위를 줄인 후 수술가능한 단계입니다. (preop CTx --> 수술 --> postop CTx)

<2> 치료
아주 간단하게 살펴보면 다음과 같습니다.


좀더 자세하게 살펴보겠습니다.

[1] 비소세포암(NSCLC)의 치료
1. 수술치료
- 비소세포폐암은 수술이 가능한 시기에는 수술치료가 최선의 방법이다.
- 임상적으로 stage Ⅲa 까지는 수술적응 이 되고 Ⅲb, Ⅳ는 일반적으로는 수술적응이 되지 않는다.

2. 방사선 치료
(1) 적응증
: Curative RTx (수술치료를 거부하거나 수술적응이 안 될 때), 혹은 Palliative RTx
☞ 너무 늙었거나, 전신마취하기 힘든 경우, 수술을 거부하는 경우 --> 수술 대신 RTx하면 됩니다.

(2) 방사선치료의 부작용
① Radiation pneumonitis방사선에 의해 폐과 화상을 입어서 발생
② Esophagitis식도에 방사선 조사하면 발생
③ Spinal cord injurySpinal cord에 조사하면 발생

3. 화학치료
(1) Cisplatin을 포함하는 화학요법은 생존기간을 연장한다. ☞ 보통 Cisplatin + 다른약제 병합치료
(2) 2가지 약제의 병합치료는 단일 요법보다 우수하다. ☞ 환자가 견디기 힘들면 단일요법합니다.
(3) 3가지 약제의 병합요법, 2차 요법에 비하여 이점이 없으면서, 부작용이 많고 고가이다.
(4) 2차 치료(second-line therapy)는 지지요법보다 우월하다. (docetaxel. pemetrexed)
☞ 1차 약제로 안되면 2차 약제로 넘어갑니다.
(5) 1차 치료 및 2차 치료는 환자의 삶의 질도 호전시킨다.

● NSCLC의 Stage 별 치료법


● Palliative RTx의 indication
Disseminated NSCLC에서 (이미 전이가 일어난 환자이니 Stage 4 NSCLC가 되겠습니다.)

1. Bronchial obstruction with pneumonitis
2. Upper airway obstruction ☞ Tumor때문에 막혔으면 뚫어줘야겠죠
3. SVC obstruction
4. Spinal cord compression
5. Hemoptysis
6. Brain metastasis
7. painful Bone metastasis☞ 골전이는 통증이 심한데 RTx하면 통증완화된대요

● Molecular targeted therapy
1. VEGF targeted therapy
2. EGFR targeted therapy : Tarceva, Iressa가 매우 많이 쓰입니다.
- 가장 흔한 부작용 : Acneiform skin rash (여드름처럼 몸에 전신적으로 나는 발진)
이런 부작용이 많이 생기는 사람이 오히려 효과가 좋다.
일반적인 항암제와 같이 구토를 유발하지는 않습니다.

[2] 소세포암(SCLC)의 치료 ♥♥♥
소세포폐암은 증식속도가 빠르고, 치료를 하지 않으면 매우 예후가 나쁘지만, 비소세포폐암에 비하여 화학치료제와 방사선치료에 대한 감수성이 높아 치료에 대한 반응이 매우 좋다.
1. response rate: 60-80%, CR 10-30% ☞ 치료효과가 매우 좋다. (CR; complete remission)
2. Limited disease : Concurrent chemoradiotherapy → median survival 18months (untreated12months)
>3year survival 30-40%
3. Extensive disease: CTx → median survival 9 months
4. Etoposide +cisplatin, Topotecan, Irinotecan ☞ NSCLC와 항암치료제가 좀 다릅니다.
5. Prophylactic cranial irradiation for CR patients
☞ SCLC가 CR된 환자의 경우 Brain에서 재발하는 경우가 흔하므로 PCI(Prophylactic cranial irradiation) 해주면 Brain mets가감소하고 Survival이 아주 조금(5%) 증가합니다.

6. 일반적으로 수술은 권장되지 않지만 아주 localized 돼있고 굉장히 조그만 tumor같은 경우는 수술하기도 합니다.

<3> 예후
폐암은 현재의 치료법으로는 초기암을 제외하고는 대체로 예후가 불량하다. 특히 병기가 이미 진행된 후에 진단되어, 치료를 하더라도 성적이 좋지 않다.
폐암의 예후는 진단시의 병기, 치료방법, 환자의 수행능력(performance status, PS), 체중감소여부, 조직형에 따라 좌우된다.


참고로 SCLC는 증식속도가 빠르지만 치료에 대한 반응이 좋은 반면,NSCLC는 치료에 대한 반응이 안좋은 대신 증식속도가 느립니다. 따라서 둘다 예후가 나쁘지만 NSCLC가 조금 더 좋다고 할 수 있습니다.

Asthma (천식)

1. 천식의 정의 - 가장 기본적인 정의

① Chronic inflammation of airways
② Airway hyperresponsiveness(AHR)
③ Reversible airway obstruction

BUT만성화된 천식은 기관지 염증이 진행하고 풀렸다 막혔다를 반복하다가 Fibrosis가 발생하여 airway
remodeling 일어나면 아주 일부지만 완전히 정상으로 회복되지 않는 경우도 있습니다. asthma가 오래가면 COPD
와 겹치는 부분이 많아 감별이 힘들어 집니다. COPD는 완전히 회복되지는 않는 Airway Obstruction입니다.

천식은 steroid 치료를 하면 아주 좋아집니다.
asthma에 의한 기침에도 완전히 잘 듣는 약이죠. 하지만 부작용이 만만치가 않아서 함부로 쓰면 안됩니다.
천식과 COPD는 반대되는 개념이지만 둘다 airway inflammation으로서 겹치는 부분이 많아서 치료는 비슷합니다.
Reversible 여부만 빼면 둘 다 airway inflammation이고 기도가 좁아지는 병이므로기관지 확장제를 쓰고(COPD) anti-inflammatory drug (Asthma)을 씁니다.하지만 적어도 어느 쪽인지는 구분할 수 있도록 찾아봐야합니다.



임상적인 천식증상
1) 갑작스런 호흡곤란 , cough, wheezing이 간헐적으로 들리고 평소에는 너무나 멀쩡하다. 따라서 잘못하면 놓칠
수가 있다. metacholine provocative test로 검사하는데 시간이 30분 이상 걸리고 기사가 옆에서 해줘야하므로 일 반 local 병원에서는 하기 힘들다. 따라서 대학병원에 와야만 진단받고 차료를 시작하는 경우도 많다.

2) symptom free period를 가지는 acute exacerbation이 있다.
attack시에는 무지 괴롭고 지속시간은 수분에서 수 시간이다. 그러다가 슬슬 풀린다. 밤에 잠은 못자지만 숨이 차다가 조금 있으면 저절로 좋아진다. 그럴 때 응급으로 사용하는 기관지 확장제를 시용하면 아주 싹 좋아집니다.
3) Clinically 완전하게 회복이 된다. 천식인 사람도 치료하고 나면 깨끗이 좋아진다. 하지만 문제는 자극이되면 또 나빠진다.

2. Prevalence
1) 매우 매우 흔한 질환입니다.
2) 서구화 영향으로 점점 증가되고 있습니다.
3) 전체연령에서 발생하나, 소아에서 많이 발생하는 경우가 많습니다.
하지만 나이 들어서 처음 발견하는 경우도 꽤 있습니다. cf) elderly asthma

3. Etiology ; 왜 하필 asthma란 병이 생기나
* 유전적 원인과 환경적 원인이 있다고 하지만 정확한 이유와 pathology는 아직 모릅니다. 하지만 그나마 알려진
원인들을 조사해보면 다음 사항들이 있답니다.

1) Endogenous factor
- Genetic : Chromosome 몇 번에 문제가 있어서 발생한다는 내용이 있지만 그게 있다고 다 천식인 것은 아닙니
다. 아토피 가 뭔가 원인이 되지 않겠는가 한답니다. atopy는 천식에 있어서 major risk가 되며 유전적으로 결정이
되어 있다. 아토피 비염 피부염 등이 보일 수도 있다.
- sex : 어릴때는 남자가 더 많다. 하지만 남녀 다 걸리는 질병이다.
- 종족별차이 : 다 불확실하다.

2) Environmental factors
- allergen:
가장 많이 알려진 allergen : 집먼지진드기 고양이털 개털 바퀴벌래 날아다니는 꽃가루 등등등
악화요인은 되지만 원인은 불분명합니다.
- viral infection : 어릴 때 감염이후에 발생할 수도 있다. but 불확실
- occupational : 어떤 화공약품이나 과다한 자극이 될 수 있는 물질에 노출이 되는 경우
ex) paint 칠하는 사람. 일하러만 가면 굉장히 괴로워함
- passive smoking
- obesity : 뚱뚱한 사람이 좀 많다고 알려져 있어요

4. Classification
1) intrinsic asthma : non atopic. 원인 allergen 불명
- 일반적인 inhalation allergen에 대한 피검사나 skin test에서 정상반응이 나옴(normal serum IgE concentration)
- 일반적으로 어릴 때는 괜찮다가 나이 들어서 이상하게 코가 자꾸 막히고 ....
- 전체 asthma 중 10% 정도가 해당되며 더 persistent 하고 severe 하다.
: attack이 광장히 심할수도.
- 특징 : nasal polyp 이 있고 aspirin 등의 NSAID에 sensitive
: 코에 잦은 염증. 감기약 먹고 난 뒤에 갑작스럽게 attack이 온다. aspirin sensitive asthma란게 있어요
- mechanism 알 수 없다.

2) Allergic asthma : 원인 allergen이 확실한 경우 .
- 어릴 때부터 allergen에 노출되면 자꾸 자극이 되면서 attack이 오는 것
- allergen 회피하면 좀 나아집니다.

5. Environment factor
1) hygiene hypothesis
- 모든 것을 다 설명하지는 못하지만, 천식을 유발하는 환경적인 요소에 대한 설명이 가능함
- 천식의 pathogenesis에 중요한 역할을 하는 세포들 :Eosinophil, helper Th2 cell,
- Th1과 Th2 중 Th2가 더 dominant 하게 작용하면 allergic disease와 관련이 있다!
- 여러 가지 infection이 있을 때 Th1이 강화됨 → Th1, Th2가 적절히 균형을 이룸
- 요즘처럼 Th1이 활성화될 기회가 적은 환경에서는 allergic disease가 잘 생길 수 있다.
요약 : 환경이 지저분할수록 Th1이 stimulation이 자주 되기 때문에 Th2 dominant한 asthma allergic reaction이 발생할 가능성이 적지 않겠는가 하는 이론.

2) 음식물 중 antioxidant가 적은 음식물 : controversal
3) 공해
4) allergen
5) occupational exposure (Chemica,l 톨루엔 등등)

6. Triggering Factors

- Allergens
- URI : 항생제 쓸 필요 없으나 (무조건은 아님! clinical manifestation에 의해 처방)
- Excercise and hyperventilation
- Cold air에 노출 ( Dry air도 안 좋아요.) 좋은 운동은 수영 (박태환). 나쁜 운동은 스키. 뜨거운 공기도 나쁨 뭔가
자극적인 것 과도한 것은 나쁘다.
- sulfur dioxide (매연)
- stress: 말싸움 하다가도 attack.
- Irritants ( Household sprays, paint fumes), 향수. 비특정 다수 자극에 과민반응 일으킴
- Drugs (β-blockers, aspirin)
β-blockers : 고혈압 약 .테놀민, 아테놀롤 등이 아주 많이 처방되는 약이나 천식환자에게 처방하면 attack이와서
환자 죽을 수도 있음

I. Pathology : pathogenesis를 이해하기 위해서 필요.
- 천식 환자는 pathology를 볼 필요가 없습니다. 사실 천식환자는 pathology를 통해서 진단을 하는 것이 아니라
증상을 보고 천식을 의심하고 폐기능 검사를 통해서 확진을 하기 때문이죠. pathology는 앞으로 다룰 pathogenesis를 이해하기 위해서 필요할 뿐이랍니다.

천식 환자는 숨이 차고 기침이 나고 가래가 끼어있는 것처럼 느낍니다. 하지만, 가래가 나오지 않습니다. 이는 기도가 막혀있기 때문이죠.천식환자에서는 기도가 왜 막혀있을까요

기도 내의 병리학적 소견은 보면 다음과 같습니다.
1. Mucous plug in bronchus and bronchiole lumen
- mucous plug으로 인해서 기도가 좁아지게 됩니다.
2. Hypertrophy of bronchial smooth muscle
- 여러 염증 반응 후에 smooth m. 굵어져서 airway를 누르게 됩니다. 특히 asthma는 cartilage가 있는 airway에
염증이 발생하는 경우입니다.
3. Hyperplasia of mucosal and submucosal vessels
- 염증 반응으로 인해 blood flow가 증가하기 때문에 edema가 발생하게 됩니다 .
4. Mucosal edema
5. Denudation of surface epithelium
- 염증 반응으로 인해서 기도의 surface epithelium이 떨어져 나갑니다. 대표적인 염증 관련 세포로는 eosinophil
이 있고, eosinophil이 lung이나 bronchiole에 침범해서 epithelium을 공격합니다.
6. Thickening of BM
- 염증 반응 후 submucosa에 collagen이 축적되면서 basal membrane이 두꺼워집니다.
7. Eosinophil infiltration of bronchial wall

즉 천식환자의 기도를 떠올리면
Mucosa의 epithelium이 망가지고 submucosa는 edematous해 지고 lumen에 mucosa plug이 있어서 lumen이
좁아져 있고, BM이 두꺼워져 있고, smooth m.이 두꺼워져 있는 모습을 떠올리세요!
기도가 막혀있는 모습이 상상이 되시죠

II. Pathogenesis
다음 세 가지 요소가 병태 생리의 주요 원인이 됩니다.
1. Inflammation of the airways
Trachea에서부터 terminal broncioles까지 염증 반응이 생길 수 있으며, 주로cartilaginous airway에서 잘 생깁니
다.
- Allergen과 sensitizers등에 의해서 inflammation이 일어나게 되는데, 항상 eosinophil(Inflammatory cells)의
infiltration을 동반하기 때문에 혹자는 chronic eosinophilic bronchitis라고도 합니다.
cf) terminal bronchiole의 염증 반응이라 하면 emphysema가 떠오르시죠
2. Airway hyperresponsiveness
- 기도가 과민해져있는 상태(Airway hyperresponsivenss)에서 triggering factor 에 노출될 경우엔 기도 수축반응이생겨서 여러가지 증상이 나타납니다.
3. Inflammatory cells

cf) 특히 염증세포 중에서 eosinophil이 pathogenesis에 중요한 역할을 합니다.


Inflammation of the airways

Allergen에 sensitization이 되고 난 뒤에 같은 allergen이 들어오게 되면 염증반응이 일어나게 되는데 , 크게 두 가
지 과정으로 나뉘어집니다 .
1) acute response : 노출된 후 얼마 지나지 않아서 발생합니다. Mast cell이 관련되어 있습니다.
2) late response : Allergen이 들어온 후, APC(macrophage, dendritic cell 등)가 이를 Th cell에 제시하면, Th2
lymphocyte에서 여러가지 cytokine을 분비하게 되고, 이로 인해 cell-to-cell interaction이 일어나게 됩니다.

1), 2)의 과정 모두 다 결과적으로 eosinophil을 recruit하게 되면서 여러 가지 병리적 변화가 생기게 됩니다.
Epithelium이 손상되어 떨어져 나가고, mucus plug이 lumen을 차지하게 되며, 염증 반응으로 인해 vessel이
vasodilatation(plasma leakage) 되어 edematous 해집니다. 또한, 염증 반응 후 fibroblast의 증식으로 collagen
이 BM에 침착되어 두꺼워지게 됩니다. smooth m. 의 hypertrophy도 일어나게 됩니다.

** 여기서 눈여겨 볼 것은 epithelium이 떨어져 나가고 나면 바로 nerve가 노출된다는 것입니다. 이로 인해 작은 자
극에도 반응이 심해져 위의 병리 과정이 빠르게 진행하게 됩니다.

Inflammatory response and inflammatory cells

Inflammatory cells
1. Mast cell : lgE-dependent mechanism
- Allergen에 의해서 활성화
- acute bronchoconstriction을 initiation.
- 운동, 과호흡, 안개 (fog)등의 자극에 대한 즉각적인 반응 (via osmolality or thermal changes)
- release bronchoconstrictor mediators
(histamine and cysteinyl-leukotriene, chemokines, growth factors, and neutrophins)

2. Macrophage
천식환자에서는 혈액을 타고 돌다가 airway로 들어가서 작용하게 된다. Allergen에 의해서 activation이 되고 여러
가지 염증반응을 매개하는 역할을 합니다.

3. Dendritic cell
APC(antigen presenting cell)로서, airway에 존재해 allergen이 들어오면 이를 T cell에 제시해 주어 naive T cell을
활성화하는 역할을 합니다.

4. Eosinophil ♥
1) Eosinophil infiltration : Eosinophil infiltration이 천식 메커니즘의 핵심입니다.
2) Allergen inhalation results in a marked increase in activated eosinophils in the airways at the time of the
late reaction
- 흡입된 allergen으로 인해 자극을 받은 곳에는 활성화된 eosinophil이 침착하게 됩니다.
- 이는 late reaction입니다.

3) Airway hyperresponsiveness through the release of basic proteins and oxygen-derived free radicals
지 신호가 나오게 되면, 이에 의해 airway에 있는 혈관 endothelium에 있는 adhesion molecule에 달라붙어서,
airway의 submucosa로 migration 하게 됩니다.>

- 여기에 관련된 cytokine : IL-5--> 직접적으로 eosinophil을 기도로 유도합니다.
antigen presenginting cell(ma, dendritic cell)에 의해 allergen이 T cell에 제시되면, T cell에서 IL-5가 release됩
니다. IL-5에 의해서 골수에서 eosinophil 생성이 촉진됩니다. 또, IL-5는 endothelium을 통해 submucosa로
eosinophil로 migration시키는 데에도 관여합니다.
** endothelium에 붙어서 migration하는데 CCR3 receptor ♥가 관여하는 것을 볼 수 있습니다. CCR3 receptor는
endotheium에 발현되어 있는 adhesion molecule입니다
5. Th2 cell
- Th2 cell은 염증반응을 조절하는 역할을 합니다.
- recruitment and survival of eosinophils and in the maintenance of mast cell population
- Th2 cell은 activation되면 cytokine을 분비하게 됩니다
- ♥ IL-4, IL-13
: B cell을 activation시켜서 IgE antibody 생성을 촉진시킵니다. Mast cell에 의한 acute rxn이 증가.
- ♥ IL-5 : eosinophil의 recruitment와 survival을 증가시켜요.
- Allergen(antigen)이 기도내로 들어오게 되면 mast cell과 Th2 cell(이 activation됩니다.
Mast cell이 activation 되면 histamine, leukotriene이 분비됩니다. (물론 이렇게 되려면 mast cell이 이미 allergen
에 대해 sensitization이 되어 있어야 합니다.)
- Th2 cell을 통한 pathway에서 여러가지 interleukin이 분비가 됩니다. 분비된 IL-5가 골수를 자극하여 eosinophil
의 생성을 촉진합니다. 생성된 eosinphil은 blood flow를 타고 돌다가 혈관에 존재하는 receptor에 달라붙어서
submucosa로 migration합니다.
- Eosinophil은 혈관 여기저기를 돌어다니는데 , chemokine인 eotaxin에 의해서 특정부분으로 recruitment가 일어
나게 됩니다.


Structural cell
- epithelial cells, fibroblasts, airway smooth cells 등이 있습니다.
- strutural cell은 inflammatory mediators(cytokine and lipid mediators)의 중요한 source입니다!

Epithelial cells
- mechanical barrier
- inhaled environmental signal을 아래쪽으로 전달해서, inflammatory response를 일으키는데 중요한 역할을 합
니다. (inflammatory mediator의 분비와 관련! )
- 천식 환자의 치료시 ICS가 작용하는 곳이 바로 repiratory epithelium입니다.

Inflammatory mediators
1. Histamine, PG, cystenyl-LT - Mast cell에서 분비됩니다.
- contract airway smooth muscle
- increase microvascular leakage
- increase airway mucus secretion
- attract other inflammatory cells

2. Cytokine - 위에서 살펴본 IL-5, IL-4, IL-13 (TH2 cytokines)
- Pro-inflammatory cytokines (TNF-α, IL-1β) : amplify the inflammatory response
- Thymic stromal lymphopoietin(from epithelial cells) : attract TH2 cells
- IL-10 and IL-12 (anti-inflammatory cytokines) : deficient in asthma
- thymic stromal lymphopoietin 이라는 cytokine도 분비 Th2cell을 끌어당긴다.

3. Chemokine ♥
- Eotaxin(CCL11) from epithelial cells : selectively attractant to eosinophils via CCR3
- CCL17 (TARC) and CCL12 (MDC) from epithelial cells : selectively attractant to TH2 cells via CCR4


그 외의 영향인자
1. Oxidative stress
2. Nitric Oxide
- Macrophage와 epithelium에 분비되는 vasodilator입니다.
- Asthma 환자의 호기에 NO가 증가되어 있던 걸 발견! 천식의 mechanism에서 eosinophil의 infiltration과 관련이
되어 있지 않을까 생각은 하지만, 아직 임상적으로 이용되지는 않습니다.
- 진단과 치료 이후 monitoring에 도움을 주지만 임상적으로 routine하게 시행되지는 않는다.
3. Transcription Factor
- DNA에 붙어서 이후에 발생하는 inflammation 과정을 촉진시키는 인자입니다.
- Pro-inflammatory transcription factors
- NF-kB and activated protein 1 (AP-1)


Effects of Inflammation
1. Airway epithelium
- 여러 자극에 의해서 epithelial disruption이 일어나고, epithelium의 손상으로 인해 airway가 hypersensitivity를 가지게 된다.
- barrier function의 소실로 sensory nerve가 exposed되어 있어서 신경이 과민해지게 된다.
- 여러 가지 enzyme이 적어져서 anti inflammatory effect가 줄어든다.
- 원래 분비되던 relaxation factor도 epithelium의 손상으로 분비되지 않아 문제가 된다.

2. Fibrosis
- Subepithelium에서 생기고 주로 type 3, 4 collagen의 침착이 일어나서 basement membrane이 두꺼워진다.
- Fibrosis가 심하게 일어나면 irreversible airway narrowing이 일어날 수 있다. --> Airway remodeling

3. Airway smooth muscle : hyperplasia가 발생.

4. Vascular response
- Microvascular leakage -> edema
- vascular volume의 증가 -> airway narrowing
** 혈관들이 확장되면서 edema가 생긴다. 이 때 blood flow가 늘어나게 되고, angiogenesis가 활성화 된다. 이런
이유 때문에 VEGF가 asthma에서 부각된다. anti-VEGF treatment를 하면 효과가 있지 않을까 생각을 했지만, 실
제로 했더니, VEGF 가 관련된 것이 airway만이 아니기 때문에 온 몸에 있는 이 factor들이 억제되어 오히려 부작용
이 생길 수 있다. ( eg. bleeding )

5. Mucus hypersecretion
6. Neural effects
Airway Remodeling
기도내의 만성 염증 반응이 지속 되면서 비가역적인 기도 폐색이 일어난다.
- increased airway smooth muscle,
- fibrosis
- angiogenesis
- mucus hyperplasia


Asthma을 유발하는 자극.
1. Allergens
2. Virus Infections : 상기도 감염에 작용하는 Rhinovirus, RS virus, coronavirus 급성악화를 유발할 수 있다.
3. Pharmacologic agents ♥♥
아스피린 과민성 천식(aspirin-sensitive asthma)
- Cyclooxygenase inhibitor인 aspirin이나 NSAIDs 복용 30분 ~ 2시간 이내에 천식증상 (+ 비염증상) 이 악화되는
형태로, Intrinsic Asthma 환자에서 주로 발생합니다.
- Mechanism
Cyclooxygenase-1(COX-1)가 억제되어 상대적으로 5-lipoxygenase --> leukotriene pathway가 활성화되어 천식
을 유발하는 leukotriene 생성이 증가하기 때문입니다.
실제 allergic rxn이 아니라 allergic rxn의 주요한 mediator의 합성을 촉진하여 allergic rxn과 유사한 증상을 나타냅니다.
- 임상양상
: vasomotor rhnitis
Nasal polyp with chronic nasal congestion
Asthma with aspirin intolreance
Oclar and nasal congestion

* 전체 천식의 10% 정도, 가끔 치명적인 발작을 유발하기도 한다.

- 치료
* 발생전에 예방하는 게 좋겠죠
NSAIDS, Aspirin의 사용을 피합니다.
COX-1 을 inhibition하는 NSAIDS를 사용하지 않고,
AAP 사용하거나, COX-2 selective inhibitor를 사용합니다.
* leukotriene antagonis, ICS를 사용합니다.

4. 기타 약제들
- β - adrenergic antagonists(고혈압약) - 임상적으로 굉장히 중요.

5. Exercise --> Exercise induced asthma(EIA)
- 유발 기전 : 운동을 하게 되면 hyperventilation이 일어나게 되고, 이 때 airway에 lining되어 있는 fluid 중 물성분
이 빠져나가게 되어 , fluid의 osmolarity가 증가하게 됩니다. 이로 인해 기도가 계속 자극이 되어서 mast cell이
activation되어서 asthma가 유발된다는 추측이 유력합니다. 아직 정확한 기전은 모릅니다.
- 운동 중에 발생하는 것이 아니라 ♥운동 종료 후 5-10분 뒤 급작스럽게 천식증상이 나타나고 30-45분 이내에 저
절로 소실됩니다.
- 차갑고, dry condition에서 하는 운동은 천식 환자에게 좋지 않습니다. 따뜻하고 수증기가 많은 환경에서 하는
운동이 좋다.
- 뛰는 것보다는 걷는 게 hyperventilation을 일으키지 않아서 좋고, 갑작스러운 운동은 피하고 운동 전에 warming
up을 충분히 해서 몸이 운동을 하면서 일어나는 변화에 견딜 수 있는 시간을 벌어주는게 좋습니다.
- attack을 막기 전에 운동 전에 ventholin(short acting agonist)을 두 번 정도 투여한 후 운동합니다. 혹은
leukotriene modifier를 사용하기도 합니다.
- Acute excerbation이 일어나지 않도록 미리미리 치료하는 것이 중요합니다.
6. Physical factors, Food, Air Pollution.
7. Occupational Factors.
8. Gastroesophageal reflux, Hormonal factor, Stress
- Hormononal factor
menstration전에 갑자기 attack이 올 수 있다.
thyrotoxicosis hypothyoidism 등과 같은 endocrinological problem이 있을 때도 가능합니다.
- Gastroesophageal reflux
triggering이 가능하지만, 자체로 asthma 증상 유발하는 경우는 드뭅니다.
antireflux therapy로 천식증상이 치료가 되는 것은 아님
- Stress (cholinergic reflex pathway)


8. 진단
1) 임상적 특징
증상이 반복된다.
증상을 악화시키는 요인이 존재한다.
계절에 따라 증상이 변한다 (환절기, 겨울철).
diurnal variation severity 판단에 있어 중요.
다른 알러지성 질환이 있다.
가족력이 있다.
치료 약제 투여 후, 또는 저절로 증상이 호전된다.

2) sputum findings
다른 검사 결과들이 애매하게 나왔을 때 천식을 좀 더 시사해 주는 소견 정도로만 쓰입니다.

3) P/E
diurnal variation을 염두에 두어야 합니다.
진짜 천식 환자일지라도 진찰 시기가 안 좋으면 거의 정상적인 진찰 소견을 보일 수 있습니다. 뿐만 아니라 정말
심한 천식의 경우 wheezing이 소실되고 호흡음도 들리지 않습니다 (quiet lung).
정상인은 resting (tidal vol.)시에는 오직 diaphragm만을 사용하여 호흡합니다. 하지만 천식 환자는 repiratory
accessory muscles (eg internal, external intercostal muscles)과 abdominal muscles까지 동원하여 호흡을 해
야만 합니다.

4) CXR
중요도 낮음.

5) 폐기능 검사 (확진).
reversibility of airway obstruction† b agonist 흡입 후 DFEV1/FEV1,before>12% and DFEV1>200mL
PEF variability 2번 측정하여 변화량이 평균치의 20% 이상
AHR methacholine의 농도를 0부터 서서히 높여가며 FEV1이 20% 이상 감소되는 지점 (PC20)을 찾아감. <8
mg/mL 이면 천식 진단
†b agonist 대신 oral steroid 제제를 2~4주간 투여 후 호전되면 가역성이 있다고 판단, 천식으로 진단합니다.

6) allergic skin prick test
60여 개의 물질을 (넓은 등이 좋겠죠 ) epidermis에 찌릅니다. 피가 나면 안됩니다. atopy 유무를 알아볼 수 있
습니다. 별 거 아닌 것처럼 보이지만 이 검사를 할 때는 옆에 resuscitation facilities와 adrenaline을 미리 준비해
놓아야 합니다. 천식을 일으키는 원인 물질이 검사에 쓰인 60여 개 물질 내에 포함되지 않으면 대략 낭패.

7) hematologic test혈장에 존재하는 total IgE와 특정 IgE를 측정합니다.

9. 감별 진단
천식 이외의 airway obstruction 질환을 가려낼 수 있어야 하겠습니다.
1) lung cancer
2) endobronchial TB
3) upper airway obstruction stridor
4) bronchial stenosis TB의 sequela로 올 수 있습니다.
5) acute ventricular failure
6) eosinophilic pneumonia
7) systemic vasculitis Churg-Strauss synd.은 necrotizing angiitis로서 lung에 가장 흔하게 involving합니다.
vasculitis가 나타나기 전에 천식 증상이 나타난다고 하네요.
8) COPD

10. treatment
다행히도 천식 증상의 발현은 보통 치료하기 쉽다고 합니다. 그렇지만, 경미한 증상의 천식이라도 잘못하면 치명적인 결과로 이어질 수 있고, exacerbation의 경우 그 위험성은 매우 커지게 되므로 천식 치료의 목표는 당연히
‘평소 관리를 잘 해서 천식 증상의 도래를 원천 봉쇄하자’가 되겠습니다.

chronic symptoms (including nocturnal), exacerbation
= emergency visit
= use of as-required b2-agonist> minimize !!

그런데 문제는 평소에 관리를 잘 하려면 steroid를 쓰지 않을 수 없습니다. 그러나 이 놈의 부작용은 너무나 유명합
니다. 따라서 치료의 또 다른 목표는 ‘약을 적게 써서 (위에 열거한) 목표를 달성하자’가 되겠습니다.

adverse effects from medicine > minimize !!

no limitation on activities (including exercise), PEF variation <20%

치료 도구인 약물들은 크게 두 개의 category로 나누어 볼 수 있습니다.
bronchodilator controller
quick relief long term
SM relaxation anti-inflammatory
b2-agonist
anticholinergic
theophylline
ICS (inhaled)
systemic corticosteroid
antileukotrienes
기타 (cromone, steroid-sparing Tx, anti-IgE)

1) b2-agonist
SABA (short acting) fenoterol, salbutamol (Ventolin)
증상 완화 (3~6hr)
운동 전 예방적으로 사용
LABA (long acting) formoterol, salmeterol
12hr 지속
단독 사용 안함 (ICS와 복합제제)
S/E (elderly) tremor, palpitation,
hypoK

2) anticholinergics
tiotropium, ipratropium (Atrovent) : 단독으로는 쓰지 않고 additional
S/E (부작용) dry mouth, urinary retention, glaucoma

3) theophylline
PDEI (phosphodiesterase inhibitor): 요새는 잘 안 씁니다 (low therapeutic index). 그래도 굳이 쓴다면
LABA+ICS로 치료가 잘 안될 때 정도
low dose에서는 bronchodilator답지 않게 anti-inflammatory
S/E nervousness , N/V, anorexia, headache, seizure, arrhythmia

4) ICS
가장 강력한 controller
anti-inflammatory (switch off transcription of genes that encode cytokines, …)
S/E hoarseness (dysphonia), oral candidiasis
budesonide+formoterol (Symbicort)
fluticasone+salmeterol (Seretide)

5) systemic corticosteroid
acute exacerbation 시 IV (hydrocortisone, methylprednisolone), oral (prednisone)로 사용
ICS가 별 효과 없을 때 maintenance用으로 사용 가능 (low dose)
심각한 부작용 Cushing’s synd., osteoporosis, DM, HTN, cataract, depression

6) antileukotrienes
montelukast, zafirlukast (LT 수용체 antagonists)

7) cromone
cromolyn sodium이 대표적.mast cell의 활성을 억제한다고 합니다.

8) steroid-sparing Tx : cyclosporine 등이 있습니다.

9) 응급 상황에서의 1차 치료
SABA,
산소 공급,
실패하거나 중증인 경우에는 systemic corticosteroid를 투여합니다.

10) 임신, 수유 시에도 별 문제없이, 일반적으로 치료합니다.

정리해보면,


severity에 상관없이 천식 환자는 누구나 SABA를 소지하고 다닙니다.
sevirity는 다섯 단계입니다
2단계부터 ICS를 사용합니다. 3단계에서 LABA가 추가되고, 5단계는 oral corticosteroid까지 먹습니다.

TB:Tuberculosis,결핵

One of the oldest diseases known to affect humans, is caused by bacteria belonging to the mycobacterium tuberculosis complex

1. Mycobacteria
- 액체배지에서 진균과 발육양상이 유사 (일반적인 bacteria에 비해 매우 천천히 성장)
- aerobic (여러 장기 침범하지만, 산소를 좋아해서 산소량이 많은 폐에 결핵이 많다.)
- acid-fast bacilli(AFB)라서 일반적인 Gram stain으로 잘 염색되지 않음
- acid-fastness : carbol-fuchsin으로 가온 염색되면 acid-alcohol로 탈색되지 않음(원래는 빨갛게 염색되어야 하는데 mycobacteria는 Mycolic acid와 다른 세포막 lipid로 구성되어있어서 탈색되지 않는다).

⑴M. Tuberculosis complex
① M. tuberculosis : 가장 흔하며, tuberculosis를 유발한다.
② M. leprae : leprosy(나병)를 유발한다.
③ Nontuberculous mycobacteria(NTM) : 예전에는 그렇게 중요하게 생각되지 않았으나, 최근에 이것에 의한
발병이 증가하여 중요성이 증가하였다(특히 HIV infection의 경우).
④그밖 : M. bovis (bovine tubercle bacillus), M. africanum, M. microti

⑵Mycobacterium tuberculosis 의 특징
①Slim, rod-shaped organisms(간균) : 0.3~0.6×1~4(날씬하고길쭉 ; 홈질할때의 모양으로 빨갛다)
②doubling time이 18hr으로 천천히 자라는 균이다.
: negative diagnosis를 위해서 8주 배양이 필요하다 즉, 2달 지나야 confirm가능하다.
③진정 호기성(obligate aerobe) 세균으로 lung 의 upper lobe에 호발하게 된다.
: lung의 upper lobe의 apical, posterior, lower lobe의 superior에 호발 (산소가 특히 많아서)
④Cell wall contains complex lipids and
- mycolic acids : long-chain(C78~C90) fatty acids → acid fastness를 보임
- wax D
- phosphatides : caseation necrosis를 유발하게 된다(결핵환자의 병리적 특징소견!).
- Cell wall lipid linked to arabinogalactan and peptidoglycan(tight하게 link되어있다)
: Very low permeability → 항생제가 잘 듣지 않는다.
- Lipoarabinomannan : survival in macrophage(Macrophage안에서도 살아남을 수 있게 한다)
- Proein : PPD wax와 결합하여 DTH유발
- Cord factor(trehalose dimycolate); correlated with virulence of the organism
- Acids and Alkalis(NaOH)에 어느 정도 저항성을 가짐
- Dehydration된 dried sputum에서도 생존

2. Transmission & Epidemiology
① respiratory aerosol에 의해 전달된다(가장 중요한 감염원)
: 환자가 뱉어내는 sputum이 주 원인
② lung에 제일 먼저 감염된다(lung이 initial site of infection).
③WHO에 의하면 매년 3.5~4 million(3.8 million) new cases가 생기며 이 중 90%는 developing country에서
형성된다.
④2 million deaths, 98% in developing country
⑤미국에서 1986~1992사이에 급속한 산업발달로 줄었던 Tbc가 다시 증가하는 추세이다.
: immigration, HIV infection, drug abuse, poverty에 의함
⑥U.S. & Europe: elderly(노인), young HIV 환자에 잘 걸림
⑦우리나라 같은 Developing country에서는 young adult(late adolescence, 고2,3 또는 군대가기 직전 정도)에
특히 많다.
⑧Risk of infection and disease: 사회적으로 지위가 낮고 못살수록 결핵에 걸릴 위험이 높다.

⑴incidence
중국, 동남아시아, 러시아, 우리나라, 남미, 아프리카 등에 많다.
②북한 : 북한에는 결핵이 굉장히 많으며, 특히 북한 정부에서 결핵약을 줬다 안줬다 해서 MDR Tb(Multidrug resistant Tb)가 많다.
⑵From exposure to infection
person with infectious pulmonary Tbc → coughing → droplet nuclei →direct access to terminal air passages when inhaled
: 단, infection 된다고 하여 모두 disease로 발병하는 것은 아니다. infection은 exogenous factor에 의해 결정되며, disease로의 발병 여부는 infection된 사람의 면역력에 따라 결정된다.

②important determination of transmission
- 결핵환자와 얼마나 밀접하게 관련되어 있는가
- 결핵환자가 TB균을 얼마나 배출하는가 bacterial load는 얼마나 큰가
- environment가 어떤지 : 공유되는지, ventilation이 잘 안되는지의 여부
- cavity pulmonary Tbc : sputum에는 최소 105 AFB/㎖의 균이 존재한다.
- cavity에는 10(1억)개 이상의 균(bacilli)이 존재한다.

즉, 폐에 큰 cavity가 있는 환자의 경우 매우 많은 수의 bacilli 존재하여 infectivity(전염력)이 높지만, pleural effusion만 있는 경우 (immunologic reaction에 의한 것)에는 infectivity가 높지 않다.

⑶From infection to disease : 결핵균을 흡입하였다고해서 모두다 결핵에 걸리는 것은 아니다.
→ endogenous factors에 의해 결정된다.
①개인의 병에 대한 저항성(innate susceptibility to disease과 cell-mediated immunity에 따라 질병의 발생 여부가 결정된다.
②결핵에서는 cell-mediated immunity가 매우 중요하다.
③감염된 사람의 10%에서만 activated Tbc가 발생한다. 90%는 immune system이 균을 제거한다.

3. primary Tbc vs secondary Tbc ☆☆☆
⑴Primary tuberculosis : 균에 노출이 된 후 바로 결핵이 발병하는 것이다.
①infection 후 direct하게 clinical illness가 생긴다.
②면역력이 약한 아이들이나 소아에서 많이 생긴다. : 대개 4세 이하의 어린 아이들에서.
③ severe and disseminated, not transmissible
: 증상이 심하게 나타나나, 이때에는 주로 혈행성으로 병이 진행이 되기 때문에 전염성은 없다.

⑵Secondary tuberculosis
: 균이 들어와서(infection됨) 균을 가지고 있다가 나중에서야 결핵이 발병하는 경우를 뜻한다.
①immune system이 균을 죽이지는 못하고 macrophage 내에 갖고 있다가
감염 후 최소 1~2yr 이후 발병, 또는 나이가 들어서 감염되어 발병한다.
②pulmonary Tbc로 많이 발병하며 전염성을 가진다.
③dormant bacilli의 Reactivation, reinfection 모두 secondary tuberculosis를 유발할 수 있다.
: dormant(잠재적인) bacilli의 Reactivation이 1/3 정도, 또는 나이가 들어서 다시 reinfection되는 것이 1/3정도 차지한다.
④대개 4세 이후에 발생한다.

4. Risk factors of disease after infection
: 감염 후 누가 잘 발병되나에 영향을 주는 factor들은 다음과 같다.
①Age : late adolescence, early adulthood
②HIV coinfection에 의해 cell-mediated immunity가 저하되어있는 경우
③immunity가 떨어져 있는 경우
: Silicosis, lymphoma, leukemia, malignant neoplasm, hemophilia, chronic renal failure(CRF), hemodialysis, IDDM(Insulin-Dependent Diabetes Mellitus), immunosuppressive treatment, solid-organ transplantation, malnutrition, old-selfhealed fibrotic tuberculosis

※old-self healed fibrotic tuberculosis
: 자기는 전혀 앓은 적이 없는데 건강검진 시 X-ray 상에서 흔적이 있는 경우(fibrosis 등)이며 지금 상태는 문제가 되지 않는다. 그런데 그 사람이 결핵균에 노출이 되면 결핵으로 발병할 수 있는확률이 정상인의 경우보다 더 높다(2~20배). 그러므로 주기적으로 X-ray로 확인을 하는 것이 좋으며, respiratory symptom이 너무 오래갈 경우 추가적인 검사가 필요하다.


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1. Natural history of disease
- 치료하지 않으면, 1년 내 1/3이 사망, 5년 내에 1/2이 사망
- 5년 생존자들 중 60%가 spontaneous remission(그냥 좋아짐),나머지 40%는 excreting tubercle bacilli를 가지게 되어, 자신이 걸린 줄 모르고 생활하여 매우 나쁜 감염원이 된다.
- 적절한 치료를 하면 cure의 기회가 높아진다.(약만 잘 먹으면 잘 낫는다 )
- 부적절한 약제의 사용(말 안 듣는 환자, 한약 신봉 환자, 병합요법을 쓰지 않고 약 한 가지만 사용한 경우) → 항생제에 내성 있는 Tbc

2. Pathogenesis
- Lesion은 그 organism의 존재와 그에 따른 host response에 의존한다.
- macrophage의 bactericidal activity와 bacilli의 virulence의 균형에 따라 탐식작용 이후의 과정이 결정된다. ▶macrophage가 CMI중에서도 특히 중요합니다 .

1) Virulence of bacilli
- lipid rich cell wall, glycolipid capsule 때문에 complement와 free radical에 저항성을 갖는다. + Virulence를 결정하는데 bacilli의 수도 중요하다.
- M. tuberculosis의 virulence에 관여하는 유전자 : 균을 살아남게 함
(결핵균이 가진 gene에 따라 virulence가 다르다.)

① kat G gene : catalase (oxidative stress에 저항)를 encode
② rpo V gene : drug(rifampin) resistance를 갖게 함 , 여러 gene transcription을 initiation하는 main sigma
factor
③ erp gene : 결핵균의 증식에 필요한 단백질을 encode

2) Susceptibility to mycobacteria
- genetic factor : Nramp1 gene(natural resistance-associated macrophage protein 1)
(얘가 bacteria에 대한 resistance에 중요한 역할을 한다고 합니다. 즉, 이 gene의 작용에 따라 선천적으로 Tbc에 대한 저항이 정해집니다.)

3) 각 stage의 ‘병리학적 소견’
1) Stage 1: (-7 days)
- nonspecifically activated alveolar macrophage가 bacilli를 죽이기도 하고,bacilli가 macrophage를 죽이고 증식하기도 한다.
- 죽고 죽이고 하느라 bacillary growth는 없다.

2) Stage 2: (7-21 days) )
- blood-born macrophage 나 다른 alveolar macrophage가 bacilli를 잡아먹는다.
- immature (non-activated) macrophage 안에서 bacilli가 증식한다.
- Symbiosis(공생) → Tubercle형성
(병리학적 병변, granuloma가 모인 것-center에 necrosis & 주변 가득 giant cell )

3) Stage 3: 2~4 weeks after infection
① Tissue-damage response (macrophage가 아직 균을 죽일 능력이 있는 경우)
- 다양한 bacilli antigen에 대한 DTH (delayed-type hypersensitivity)반응
- 증식하고 있는 bacilli를 포함하고 있는 non-activated macrophage가 파괴된다.
② Macrophage-activating response (macrophage가 균을 잘 죽이는 경우)
- CMI (cell-mediated immunity)에 의해 Activating macrophage가 bacilli를 죽임

▶ 두 가지 반응의 균형에 따라서 병변이 결정됩니다. 즉, 두 작용 중 Tissue-damage response가 더 크면
caseous necrosis가 일어나서 tissue 파괴가 증가하고 균이 더 많이 확산되고, 반대로 Macrophage-activating response이 더 크면 granuloma가 생겨 tissue 파괴가 감소하게 됩니다.

4) Stage 4 : Liquefaction(액화) and cavity formation
- CMI가 제 기능을 잘 못하는 경우 즉, DTH 반응이 활발할 때 cavity를 형성 더 많은균 배치됨 (large antigenic load + DTH Tissue destruct cavity)
- bronchial tree로 균이 나와서 bronchus 따라서 퍼진다. → tuberculous pneumonia
(discharged into bronchial tree tuberculosis pneumonia)

3. Tuberculin skin test
1) Tuberculin skin test
- DTH를 평가하는 Diagnostic tool (Tbc에 대한 면역능 평가)
- Old tuberculin (OT) vs. Purified protein derivative(PPD), PPD-S, RT23등 사용
- Tuberculin 5 unit을 사용하여, purified protein derivative(PPD) 0.0001mg를 IM injection (Mantoux test)한다.
- 2~3일 뒤에 1cm 이상 부풀면 양성인데, 이때 빨갛게 된 부분까지 전부 재지 말고 가운데 볼록한 부분만을 잰다. (Induration > 10mm => 양성)
- mycobacterium tuberculosis에 specific하지 않아, 한계가 있다.

2) Meaning of Mantoux test (양성인 경우의 의미)- 예전에 감작된 CD4 cell의 존재 확인
① 과거에 감염되었다는 것을 의미한다. (현재의 감염은 아니다!)
② BCG vaccine으로 immunization된 경우
- 면역능을 평가하는 검사지만, 재감염에 대한 protection을 보장하는 것은 아니다 .

3) False negative in Mantoux test
① 바이러스 감염 혹은 생 바이러스 예방주사
② 질병, 약제 혹은 steroid에 의한 면역억제
③ 영양부족
④ 심한 감염
⑤ 노인
⑥ 속립성결핵(miliary TB) 또는 중증결핵 (병 자체가 심함)
⑦ sarcoidosis (유육종증) : caseous necrosis 없고 skin test 음성인데 결핵은 있다.
⑧ 결핵의 15-20%
cf) 위의 보기들에서 감염에 의한 부분의 경우, CD4 cell count가 염증을 조절을 위해 감염된 부위로 많이 몰리므로 false negative가 나타난다고 합니다 .

4. Pathology - 감염된 부위에서 보일 수 있는 병변
1)결절(tubercle)
lymphocyte, epithelioid cells, macrophage, giant cell로 이루어진 육아종성 염증의 산재된 병소
2)육아종(granuloma) : 건락화 (caseation)라 불리는 조직 괴사가 특징
3)공동(cavity) : 건락(caseum)이 연화되고 액체화되어 기관지를 통해 배출된 후 남는 병소
stage 4에서 나타나며 caseous 내용물이 밖으로 나와서 생긴 공간으로 매우 많은 수의 bacilli가 존재한다.


먼저 결핵균이 macrophage에게 먹히면 이때는 105개 미만의 bacilli가 존재합니다.이것이 caseation이 되어 solid caseous material을 유발하는데 이때도 bacilli는 105개 미만이 존재합니다. 이것이 liquefaction되어 속의 내용물이 나오면 cavity를 형성하고 여기에는 10^8개이상의 bacilli가 존재하게 됩니다. 이러한 환자의 경우에는 앞에서 말씀드렸듯이 감염정도가 매우 높습니다.


5. Tuberculosis의 clinical Manifestation

1. Pulmonary tuberculosis (폐결핵)

(1) Primary disease
① children : 4세미만, 주로 infection에서 바로 발병하며, middle & lower lobe에 호발.
▶ 일반적으로 TB는 산소를 좋아하기 때문에 upper lobe에 주로 침입하지만,primary TB의 경우, 오히려
pneumonia같이 lower lobe에 주로 보입니다.

② Peripheral, hilar, paratracheal LAP(Lympoadenopathy)가 동반되는 경우가 많다.
③ `Gohn's lesion: small calcified lesion (healing 되면서 조그맣게 작아진 병변)
④ 여러 organ에 분포하고 있던 Bacili는 macrophage에 의해 regional LN으로 운반.
⑤ primary tuberculosis에서 immunity가 감소되면, 아래와 같은 양상으로 진행됩니다.
Pleural effusion
progressive pulmonary Tb
Miliary Tb
Tb meningitis


(2) Post primary disease (Reactivation, Secondary tuberculosis)
: Infection 한참 후에 adult 때 발병하는 TB.
① 주로 산소 공급이 많은 Apical and posterior segment of upper lung,superior segment of lower lung에
잘 생김.
② 병변은 Small infiltration부터 Large cavity까지 다양하게 형성.
③ chronic debilitating course로부터 Death까지 다양한 course
④ 주로 Nonspecific insidious symptom sign
: fever, night sweat, weight loss, anorexia, malaise, weakness, cough, blood streaky sputum


Inactive TB란, 6개월 이상 사진에서 internal change가 없을 때 판정됩니다.
macrophage 등에 bacilli가 남아 있을 수도 있으나, 질병인 상태는 아닙니다.

2. Extrapulmonary tuberculosis
: Tbc가 blood stream을 따라 dissemination되어서.
Lymph node, pleura, GU tract, bone & joint, meninges, peritoneum 모두 침입.
사실상 모든 organ system이 영향을 받는다.
HIV infection 환자 등 immune compromised 환자에게서 더욱 흔하다.

(1) Lymph-node tuberculosis
① children, women, HIV 감염환자처럼 immunity가 저하된 사람에 많음.
② LN의 Painless swelling이 있고 cervical, supraclavicular node에 호발
③ 처음에는 하나씩 Discrete하게 있다가 inflammation이 일어나고 심한 경우에 LN가 skin과 fistua를 형성해서고름이 흘러나올 수 있다.
④ 진단
Lymph node를 FNA하는 것이 원칙.
biopsy할 수 있는데 잘못하면 fistula가 심해지기도 한다.
⑤ 감별진단 : LN에 생길 수 있는 박테리아 염증, lymphoma, metastatic carcinoma
⑥ 치료하면서 초기에는 증상이 더 나빠질 수 있기 때문에 환자에게 설명 잘 해주어야 하고 치료 기간이 길다. (9개월~12개월)
( Lymph node TB 는 paradoxical response가 잘 보이는 것 중에 하나입니다. 결핵약이 들어가서 균이 죽을 때, 균에서 cytokine이 슝슝 나옵니다. 이 cytokine에 의해서 염증반응 현상이 오히려 더 강하게 나타납니다. 치료 시작할 때보다 2-3개월 지난 뒤에 이런 현상이 더 심해짐 )

(2) Pleural tuberculosis ★★★
① Tuberculous pleurisy (hypersensitivity 때문에 생긴다.)
소량의 bacilli가 pleura로 penetration되면서 생기는데 균 감염에 의한 것보다는 주로 immune reaction으로 발병.
초기에는 PMN(neutrophil)가 많지만 시간이 지나면서 (5일 후) Lymphocyte dominant로 변한다. ← 진단에 특징적이다.
AFB smear(+)는 아주 드물다.
(면역반응으로 생기는 것이기 때문에, 균 자체의 반응이 아님!!!!)
Straw colored or hemorrhagic color (보통 투명, 깨끗한 소변 색 정도)
ADA수치가 70 이상 올라갈 경우 가능성이 매우 크다.

② Tuberculosis Empyema(농흉)
pleura에 인접한 cavity가 rupture되어 생기는 것이기 때문에 균에 의한 감염이다. 많은 수의 bicilli가 보인다.
Purulent, thick fluid가 특징
AFB smear(+)가 흔하다. 균이 보임
Severe fibrosis & restrictive lung dz를 보일 수 있다.
scar를 남기고 치료되는 경우가 많다.

(3) Tuberculosis of the upper airways
: Complication of advanced cavitary pulmonary tuberculosis
① Larynx, Pharynx, epiglottis를 다 involve할 수 있음
② Hoarseness, Dysphagia, chronic productive cough가 생김
③ 전형적으로 AFB(+)
④ X-ray는 airway가 잘 안보이므로 정상으로 보인다

(4) Genitourinary tuberculosis
① primary Tbc.의 hematogenous seeding하면서 genitourinary tract에
② Local symptoms : urinary frequency, dysuria, hematuria, flank pain
③ Abnormal urinalysis (hematuria, pyuria)
④ 진단 : 아침 urine으로 3번 이상 Culture를 하면 90% 이상의 환자에서 (+)

(5) Skeletal tuberculosis
① blood가 잘 가는 bone에 잘 involve한다.
: spine(m/c), hip ,knee joint (Weight bearing joint)
② 아이들한테서는 upper thoracic spine:어른에게서는 lower thoracic & lumbar spine에 잘 생긴다 .
③ Pott's disease : spine을 involve하는 TB.
심해지면 spine이 collapse되어 kyphosis를 유발하며, 이를 Gibbus라고 한다.
④ spine주변으로 주변 muscle을 침범하여 Psoas abscess가 생길 수 있다.
(cold abscess : bacterial abscess가 아니라서 열은 없다.)

(6) Tuberculos meningitis & tuberculoma - 가장 severe (disseminated Tbc중)
① hematogenous spread or rupture of a subependymal tubercle에 의해 형성
② 진단 : Lumbar puncture(protein이 굉장히 많이 올라가 있다), CT, MRI
③ 치료 안하면 치명적(fatal)이다.
④ 보편적으로 glucocorticoid를 사용하여 faster resolution

(7) Gastrointestinal tuberculosis
: 삼킨 균이 위장관을 따라 내려가다가 잘 막히는 부분에 생긴다.
① Swallowing of sputum (가래를 다시 삼킬 때 생길 수 있어서 여자에게 많은 편), hematogenous spread, ingestion of contaminated milk
② Terminal ileum & cecum : m/c (대변이 정체되어 있어서)
③ 증상 : Abdominal pain, diarrhea, palpable mass, fever, weight loss, night sweat심한 경우 Peritonitis까지 진행

(8) Pericardial tuberculosis
① primary focus가 pericardium으로 Direct progression, Reactivation하거나 adjacent LN가
pericardium에서 rupture
② 임상 양상은 다양 : Cardiac tamponade, chronic constrictive pericarditis
③ Glucocorticoid : acute phase(↑) 의 진행을 막기 위해 steroid를 사용한다.

(9) Miliary Tb or disseminated tuberculosis
① TB의 혈행전파 에 의해 생긴다.
② 양쪽, 주로 middle & lower lobe에 1~2mm의 small nodule(yellowish granuloma)이 쫙 퍼져 있다 . (miliary : 소금이나 후추를 뿌려놓은 듯)
③ 증상: 비특이적(fever, night sweat, weight loss) =>B symptom
④ Hepatosplenomegaly, Lymphadenopathy가 같이 보이는 경우가 흔하다.
⑤ retina에서 Choroid tubercle -> 진단에서 pathognomic하다.
⑥ Chest PA :초기에는 정상으로 보이다가 진행하면 miliary reticulonodular pattern으로 보인다.
⑦ Sputum smear 은 80%가 (-) : 혈행전파이므로 sputum에서 균이 잘 안나온다. 거의 음성.
PPD는 50%가 (-)
⑧ 진단: TBLB, Liver, Bone Marrow biopsy,BAL
⑨ Pancytopenia(BM involve), abnormal liver function test(liver involve), DIC를 보일 수 있다. (전신 침범할 경우)

(10) HIV-associated tuberculosis
① HIV는 TB를 방어하는 중요한 면역 기능(cell-mediated immunity)에 직접적인 손상을 가해서 결핵을 유발한다.
② CMI가 거의 없으면 primary TB의 양상을 보이는 경우가 많다. 조금이라도 남아 있으면 secondary TB의
양상을 띤다.
┌ Early stage: CMI, partially compromised, typical pattern of upper lobe
└ Late stage: primary pulmonary Tbc와 비슷한 패턴을 보인다.
③ dissemination이 많이 되므로 Extrapulmonary Tbc 양상이 많다.
④ short course chemotherapy (anti tuberculous therapy/1차 약제)에 반응한다.
But, 부작용이 많다. => 그래서 AIDS 에서는 short course chemo를 하지 않는 것이 원칙입니다.
⑤ 에이즈 치료제와 TB drug간의 interaction이 많기 때문에, HIV 환자의 경우, 보통의 결핵 치료와 동일하게
하지만 기간을 더 길게 한다.(명확히 정해지지는 않음)
⑥ Paradoxical reaction during HAART(highly active antiretroviral treatment)
: Rifampicin과 같이 쓰면 drug-interaction을 일으키므로 다른 약제를 쓴다. (뒷부분 참조)
(※ HAART - 이러한 치료법을 사용하면 에이즈 환자에서 여러 paradoxical reaction으로 인하여 결핵이 더욱 심
해진다. heart를 치료하면 많아진 항원에 대하여 더욱 심한 면역 반응이 유발 되어 결핵이 심해지기도 한다. 하지
만 결핵의 악화와는 감별진단이 필요하다.)

6. Diagnosis
1. 의심하는 것이 중요- Key is high index of suspicion-symptom
2. History & P/E
3. Chest PA : 진단에 도움은 되지만, 확진은 아니다.
Typical : upper lobe에 infiltration과 cavity
Atypical : HIV infection, immumocompromised host, 소아, 당뇨 환자. 여성들의 경우,primary TB(hematogenous
spread) 양상이 보일 수 있다. in lower lobe, no cavity
요즘은 어른에게도 primary TB가 늘어나는 추세.

4. AFB microscopy
: 진단 뿐 아니라 치료에 대한 반응을 평가하는 데도 중요! 균수가 적으면 안 나올 수도있으나, 증상과 culture, x-ray에서 TB 소견이 있다면 진단 가능
(1) Specimen collection in sterile(무균의) container before therapy
(2) 3-5 early morning samples of 5-10 ml of sputum (오염되지 않은 아침 가래를 적어도 3번이상)
(3) sample을 얻을 수 있는 모든 장기에서 다 얻어야 한다.
: pus, CSF, urine, gastric lavage, fluids from inflamed serous cavities
(4) 염색방법
① Kinyoun or Ziehl-Neelsen (과거에 많이 사용, 빨간 rod shape이 특징적)
② Auramine-rhodimain stain (최근에 사용, 면역 형광법을 이용해서 밝게 빛나며 더 빨리 결과를 볼 수 있다,
(sensitivity가 높다.) -> Ziehl-Neelsen 염색법이에요. 어쩐지 넣어봤어요 -_-; 빨간게 TB
(5) AFB culture
: 균을 culture해서 약에 듣는 균인지 아닌지 약제 감수성 검사를 해야 한다. 8주(2달)소요
① Culture (8wks) on the Lowenstein-Jensen medium (영양이 풍부한 egg-potato-base) and Middlebrook 7H-10(agar-base) at 37℃ under 5% CO2
② Chemical tests after culture : niacin test. (+)인 경우 M. tuberculosis 에 해당되겠다!!
③ 최근에는 Liquid media with radiometric growth detection(BATEC-460)을 이용하여 culture기간을 줄이기도(2~3 wks/1달) 한다.

(6) Nucleic acid Amplification (PCR)
: TB는 의심되는데 균이 잘 보이지 않는 경우
장점: Short period
단점: Low sensitivity & high cost
: AFB(-) pulmonary, extrapulmonary Tbc 환자의 진단에 유용하다.

(7) PPD skin test
① Low sensitivity & specificity
임상에서 False negative를 보이는 경우 많다. BCG vaccination을 한 경우 False positive를 보일 수 있다.
② M. tuberculosis infection에 대한 Screening test 로 사용된다. (우리나라에선 별로 안함. USA에서나 )

(8) Drug Susceptibility test (약제 감수성 검사)
① M. tuberculosis를 smear culture에서 배양되고 난 후, 처음 배양된 균으로 시행.
: 사용하고 있는 anti-tuberculous agent가 얼마나 잘 듣는지 본다.
② initial therapy를 했는데 반응이 없는 경우, 치료가 다 끝나고 난 후에 재발한 경우에 반드시 시행해야 한다.
Direct vs. indirect molecular method
: Drug Susceptibility test은 시간이 오래 걸리기 때문에(2~3달 소요)
약제내성이 의심되어 빨리 알아내야 할 필요가 있는 경우, rpoB(아까 위에서 외웠던 거!!)을 PCR 검사로 알아낸다.
(rpoB : virulence를 결정하는 factor중에 하나. 여러 가지 다른 gene을 조절함. rifampin resistance gene)

(9) Additional diagnostic methods
① Sputum induction
: 객담 검체에 M acetyl L cysteine을 넣고 Lowenstein-Jensen 배지에 접종하여 7일 이내에 성장한 것은 TB가 아니 고 7일 이후에 성장한 것 에서 niacin test 양성이면 TB균이다.
객담이 잘 나오지 않는 환자의 경우, 객담을 유도하거나, Bronchoscopic washing, BAL, biopsy 등을 이용하여 진단한다.

② Serologic test : 피검사는 TB에서는 의미가 없다. less sensitive

(10) 감별진단
- Lung cancer
- Lung abscess
- Pneumonia

항결핵 화학치료 (Antituberculous chemotherapy)

♠ 결핵 병변에 따른 결핵균의 수
- 공동 내벽에 위치 (중성, 높은 산소 분압), 대사가 활발, 계속적으로 증식하는 세균 : 108
- 대식세포내에 위치 (산성, 저산소 분압), 대사율이 낮고, 증식이 늦은 세균 : 105
- 단단한 건락화 부위 내에 위치(중성, 저산소 분압), 휴지기, 간헐적 증식을 하는 세균 : 105

※ 이렇듯 다양한 부위에 결핵균이 존재하기 때문에 치료는 항상 multidrug로 해야합니다.

♠ 균증식 속도별 결핵군균과 각 약제의 작용
1) 초기 살균 작용 (early bacytericidal activity) : INH, RFP
2) 멸균작용 (sterilizing action) : RFP, PZA
3) 획득내성 출현의 예방 : INH, RFP

♠ 균 성장속도에 따른 적절한 약제 선택
1) high growth : INH, RFP, SM 2) moderate growth : PZA, RFP
※ 결핵치료의 원칙은 약제병합입니다.

♠ 치료 약제의 종류
1) 1st line essential drug : INH, RFP, PZA
1st line supplement drug : EMB (우리나라는 INH 내성이 많으므로 EMB를 추가.)

2) 2nd line drug
: SM, capreomycin, amikacin, kanamycin (amynoglycoside 계열)
PAS, viomycin, ethionamide, cycloserin, fluoroqinolone

3) New anti TB drug
: rifabutin, rifapentin, clofazimine, amithiozone, clavulanic acid. linezonlid

♠ Rifampin (RFP)
- M. tuberculosis에 작용하면서 G(+),G(-)에도 작용합니다 (anti TB이면서 bacteriodidal)
- N. meningitis의 prophylactic effect로 사용하기도 합니다.
- 기전 : RNA 합성을 저해, bacteriocidal
- hepatic microsomal enzyme의 potent inducer로 작용합니다.
※ 따라서 digoxin, warfarin, steroid, cyclosporin, prednisone, oral conraceptive, HIV protease inhibitor 등의 약
물과 병행하면 이들 약물의 반감기를 감소시켜 빨리 대사되게 합니다.
- resistance : rpoB gene 의 point mutation에 의해
- 부작용 : hepatitits, flu-like syndrome, red-orange urine, thrombocytopenia

♠ Isoniazid (INH)
- 기전 : mycolic acid wall synthetic inhibitor
- (resting상태일 때) bacteriostatic, (증식이 빠른 경우) bacteriocidal- 간에서 대사됩니다.
- 부작용 : hepatitis, peripheral neuropathy
※ underlying neuropathy가 있는 환자에서는 vitamin B6(피리독신)을 투여합니다.
이런 대표적인 경우로 임산부, 수유부, DM, renal failure 등을 들 수 있습니다.

♠ Pyrazinamide (PZA)
- acidic 환경에서 작용하는 약제이며, bacteriocidal 하게 작용합니다.
- short course therapy 에 사용합니다. (6개월)
- 부작용 : hepatitis, hyperunicemia
- 임산부가 결핵에 걸렸을 경우에 PZA는 제외하고 RFP, INH, ETM으로 치료합니다. 이때는 치료기간이 6월이
아니라 9개월이 필요합니다.

♠ Ethambutol (EMB)
- bacteriostatic
- 기전 : arabinosyltransferase inhibition
- 부작용 : optic neuritis(소아의 경우 쓰지 않음 ), renal toxicity
- resistance : emb B gene

※ 흔히 쓰는 4제 (INH, RFP, EMB, PZA) 중 bacteriocidal 한것은 INH, RFP, PZA 임!

♠ Streptomycin (SM)
- bactericidal- 부작용 : ototoxicity, renal toxicity- 자연내성 : 10-5 ~ 10-7

♠ Rifabutin
- RFP와 비슷
- RFP 내성 TB에 rifambutin이 효과가 있을 수도 있습니다.
- more active to MAI (Mycobacterium avium intracellulae) than RFP
- AIDS 환자의 경우 : RFP와 약물 상호작용이 있으므로, HIV protease inhibitor를 사용하는 AIDS환자에서 는
rifabutin을 사용한다.

♠ 전염성에 대한 화학치료의 영향
- 도말양성 폐결핵 환자의 경우, 적절한 항결핵 치료후 전염성은 2주 내에 소실됩니다.
- 비록 균음전에는 시간이 걸리지만 전염성은 거의 없다고 보면 됩니다. 그러므로 결핵에 걸린 사람은 최소
2주간은 격리되어 치료받아야 합니다.
- 사실 가장 위험한 시기는 초반 4~6주인데, 균이 침입하여 X-ray 상에서 발견되기까지 그정도의 시간이 걸리기
때문이다.

♠ 항결핵 화학치료의 원칙
1) 항균력이 강한 약제의 병합에 의한 적절한 처방
① 초기집중치료기 : bacteriocidal한 약제를 사용하여 결핵균을 죽이고 증상을 완화시키는것이 목적입니 다.
보통4가지 약제 (INH, RFP, EMB, PZA) 를 병합하여 투여.

② 유지치료기 : sterilizing(멸균) action이 있는 약제를 사용해서 남아있는 균을 제거하고 재발을 방지하는 것이
목적입니다.

2) 규칙적으로 반복할것

3) 처방마다 정해진 소요기간 동안 치료할것
: 결핵균의 doubling time이 길기 때문에 최소 6개월 이상의 치료가 필요합니다.

♥ 초치료
1) 균 양성 환자 : 6개월 요법, 9개월 요법

- PZA를 사용할 수 있는 경우 6개월 단기 치료를 하고,
- PZA를 사용할 수 없는 임산부는 INH, RFP, EMB 세가지로 9개월 치료를 하고,
- PZA와 EMB를 사용하지 못할 경우 위의 표처럼 9개월 단기 치료를 합니다.

2) 균 음성 환자에 대한 초치료
- 균 양성 환자에 대한 처방에 준하되 치료기간을 단축할 수 있습니다.

3) cavity pulmonary tuberculosis, culture (-) conversion이 delay된 경우
- 표준 6개월 치료에 3개월을 연장하여 치료합니다.

♠ 초치료 실패한 환자에 대한 재치료
1) 치료실패의 정의
- 5개월 이상 치료 후에도 (smear +)
- 3개월 치료 후에도 (culture +)
※ 그러므로 치료가 실패했다고 결론지으려면 최소 5개월이 필요합니다.

2) 치료 실패시의 치료 원칙
- 과거에 사용한적이 없는 second line agent를 3~4가지 병합
- 과거에 썼던 약들 중 일부는 남겨두고 일부만 교환하는 방식은 절대 금지. 싹 다 바꿔야 함

♠ 초치료 종결후에 재배균된 환자에 대한 재치료
- 치료에 의해 결핵균이 음성이 되어 소정기간 치료를 하고 종결한 환자에서 다시 균이 나타난 경우, 재발 로
간주하고 재치료를 시행합니다.
- 치료원칙
① 사용했던 처방에 의해서 다시 치료를 시작
② 재배균이 된 환자의 경우 약제 감수성 검사를 다시 시행하고 초치료시보다 총 치료기간 3개월 연장

♠ Monitoring the response to treatment
1) sputum
- culture에서 음성이 나올때까지 매달 sputum 검사합니다.
- 치료 시작후 2개월 말에는 80%에서 음성이 나옵니다.
- culture (-) → smear (-)
- 치료 종결 후에는 sputum을 검사해서 cure된 것을 확진해야 합니다.

2) chest X-ray
- 치료 종결 시점에 X-ray를 찍어놓아야 합니다. 재발시에 비교하기 위해서입니다.
- 단기치료시 초기 3개월 이내에 일시적인 악화를 볼 수 있는 경우가 있는데 이것을 paradoxical
response라고 합니다. 이것은 X-ray에서만 일시적으로 악화되는것처럼 보이는것 이기 때문에 복용하던
약을 그냥 먹으면 됩니다.
- 치료 후에도 cavity 따위의 병변이 남을 수 있습니다.

♠ 병발증과 화학치료
1) 신질환 - 신독성이 있는 약물 (EMB, PAS -para aminocyclic acid-, CS)는 피하는 것이 좋습니다.
- EMB를 굳이 써야겠다면 혈중농도를 측정하면서 투여합니다.

2) 간질환 - EMB, CycloSerine, Aminoglycoside (SM)이외는 거의 다 간독성이 있으므로, 간이 나쁘면 이들 사용

3) 임신 - aminoglycoside 는 피합니다. (태아의 fetal ototoxicity 때문에)
- prothionamide, ethionamide는 기형을 유발하므로 쓰지 않습니다.
- INH, RFP, EMB를 9개월 동안 사용합니다. (PZA를 쓰지 않는거!)
4) 어린이 - EMB를 쓰지않습니다. 왜 optic neuritis가 부작용이니까.
5) AIDS
- 치료법은 같으나 단기요법을 피합니다.
- 피부발진 등 약제과민반응이 더 흔하다
- HIV protease inhibitor 사용시에는 rifampin 대신 rifabutin을 씁니다.

♠ 항 결핵 약제에 대한 과민반응
1) 임상에서 볼 수 있는 가장 흔한 증상 : 발열, 발진, 소양감
- 이 경우 약은 계속 쓰되 이 증상을 치료하는 antihistamine, steroid, optical ointment 로 치료.
2) 그 외 가벼운 증상부터 위급한 증상 (쇼크에서 사망까지) 다양하게 나타납니다.
- 증상이 심한 경우에는 즉시 치료를 중단하고 증상이 소실되거나 가벼워진 이후 다른 약으로 바꿈
- 꼭 써야겠다면, 소량씩 주면서 탈감작(desinsitization)을 시행합니다.

♠ 각종 약물과 주요 부작용
- INH : 5mg/Kg, 하루 최대 400mg / 간염, 말초신경염
- RFP : 10mg/Kg, 하루 최대 600mg / 간염, 신부전
- SM : 15mg/Kg, 하루 최대 1g / 제8뇌신경장애, 신독성, 귀독성
- EMB : 20mg/Kg, 하루 최대 2g / optic neuritis
- PZA : 25mg/Kg, 하루 최대 2g / 간독성, 고뇨산혈증

♠ adjustive Glucocorticoid therapy
- TB meningitis, pericarditis에 사용합니다.
- TB pleurisy or life-threatening일때 도움을 줄 수 있습니다. (정확히는 모름)
- RFP과 상호작용이 있습니다.

♠ resistance
- primary drug resistance
- secondary drug resistance는 적절하지 못한 치료로 발생합니다.
- multi drug resistant TB
: isoniazid, rifampin에 모두 내성을 지닌 TB
→ 2차 약제로 18~24개월간 치료합니다.
→ 수술이 가능하다면 하는것이 좋습니다.
※ 각 약제별 natural resistance은 INH,EMB,PAS,SM,KM모두 10-6이고 RFP만 10-8입니다. 따라서 multi drug
resistant 의 정의에 따라 INH, RFP에 동시에 내성을 가질 확률은 10-14가 됩니다.

♠ special clinic situation
- extrapulmonary TB : 보통 TB와 같이 6개월 단기 치료를 합니다.
- silico TB : 6개월 단기 치료를 2개월간 더 합니다.
- HIV 감염자 : 단기치료는 하지 않으며, RFP대신 rifabutin을 사용합니다.

- 12개월 장기 치료의 indication : bone & joint TB, miliary TB, TB meningitis

♠ Prevention- BCG vaccination, preventive chemotherapy가 있습니다.

▷ BCG
- BCG는 M.bovis를 약화시킨 백신으로 면역력을 증가시킵니다.
- 심각한 TB는 예방할 수 있으나 infection 자체를 예방하지는 않습니다.
- 우리나라처럼 TB prevalence가 높은 나라에서는 BCG 접종이 권장됩니다.
▷ BCG의 complication
- vaccination 한 장소에 ulceration
- regional lymphadenopathy
- 심한 경우 osteomyelitis 가 생깁니다
- 면역력이 약한 경우 disseminated BCG infection 이 일어날 수 있습니다.

▷ latent TB의 treatment
- preventive chemotherapy (chemoprophylaxis)를 이용해서 치료합니다.
- INH를 9~10개월 복용하는 방법으로 90% 정도 예방 가능합니다.
이 경우 부작용으로 hepatitis, drug resistance, compliance등이 생길 수 있습니다.

▷ chemoprophylaxis의 indication
1) HIV환자 중
2) TB환자와 close contact 있는 사람 중
3) chest X-ray의 fibrotic lesion 있는 사람 중 → skin test > 5mm
4) 2년 내의 감염자 중
5) high risk medical condition 에 속한 사람 중
6) 35세 이하의 high risk group 에 속한 사람 중
※ high risk group : DM, hematologic and reticuloendothelial Dz, IV drug abuser, ESRD → skin test > 10mm
▷ 해리슨에 있는 표로 전체적인 약물 치료방법을 요약한 표입니다 . 교수님이 강조한건 위의 두 개에요.
참고로 ( E : EBT, Z : PZA, S : SM, Q : quinolone, H : INH, R : RFP )입니다.



※ 첫째줄 맨 오른쪽에 우리나라에서 ethambutol을 추가해서 쓰는 이유는 INH 내성 때문입니다.

♠ Non Tuberculosis Mycobacteria (NTM) - 비결핵성 항산균
※ 과거에는 MOTT (mycobacterium other than TB) 라고도 했습니다.
1) 특징
- 자연환경에서 감염되며 물, 흙 등에 흔하게 존재
- 사람과 사람사이의 전염은 일어나지 않음
- 최근 들어 감염이 증가하는 추세
2) 분류 (증식속도, pigment formation에 따라서 분류) - 안중요. 그냥 뭐가 속하는지.
Runyon's classification
1. Photochromogens : M. kansasii, M. marinum
2. Scotochoromogens : M. scrofulaceum
3. Nonchromogens : M. avium-intracellularecomplex(MAC) ※ AIDS 환자에서 문제가 됨
4. Rapidly growing mycobacteria : M. fortuitum-cheloneicomplex
3) Source of infection
- airborne
- ingestion
- direct inoculation
- 사람 to 사람으로는 감염되지 않음 : TB와의 감별점
- water, soil
4) 진단
① clinical symtom이 있어야 합니다. (그러나 증상은 nonspecific)
② X-ray 소견상 새로운 병변이나 예전과 달라진 병변
③ sputum smear (-) culture에서 3번이상 (+)
(+) culture에서 2번이상 (+)
※ 위 세가지를 모두 만족해야 NTM입니다.
5) Immunodeficiency를 가진 환자에 NTM 감염이 일어났을 때 임상증상
① Disseminated disease
- 주로 CD4 cell이 50개 이하인 사람에게서 잘 나타남
- 주로 전신증상 (prolonged fever, nigh3t sweat, weight loss)
- MAC이 가장 흔한 원인균.
- clathromycin, rifabutin, EMB로 치료하고 심하면 amikacin이나 SM을 combination합니다.
② Pulmonaty disease
- underlying lung Dz. 가 있는 경우 호발합니다. (일반적으로 lung Dz가 없는 경우 객담에서 NTM 이 발견되면
치료하지 않습니다.)
- 가장 흔한 원인균은 M. kansassi
- sputum에서 한번 균이 나타난것이 꼭 질병을 의미하지는 않습니다.

♠ 진단의 ATS guideline
- 질병의 evidence가 있어야 하며, 반복적으로 나타나야 의미가 있습니다.

CPOD II

COPD의 임상 징후

1) History : > 20 PY(pack year; 하루에1갑씩 20년, 또는 하루에 2갑씩 10년 피운사람에게 발병)
2) Onset: 5th decades (40대중반부터 생김)
3) Productive cough, exertional dyspnea (가래동반기침, 운동시호흡곤란)
4) Wheezing, worsening dyspnea, limited exercise tolerance (휘이이~, 호흡곤란악화, 운동곤란)
5) Hypoxemia, erythrocytosis, cyanosis
6) Morning headache (CO2 retention- 특히 밤에 만성기관지염 respiratory drive 감소로 생김) 뇌혈관이완
자고일어나면 머리가멍하고 아픈증세를 보임
7) Cor pulmonale manifestation ( peripheral edema, hepatomegaly를 보일수있다)
8) Anxiety, depression, sleep disturbance (잘 못움직이므로)

Physical finding
1) Minimal and even normal in mild disease (경할 때는 증상이 거의 없거나 정상처럼 보인다)
2) Wheezing on forced expiration (정상적으론 안들리고, 노력해서 숨을 내쉴때 좁아진곳으로 휘이이~)
3) Hyperinflation : chest AP diameter, Hoover’s sign, heart and breath sound 잘 안들림
증가 흡기시 갈비사이근이 오히려 안쪽으로 들어오면서 흉곽이 작아지는것
4) Inspiratory crackle (collapse 된 폐포가 펴지는소리) and rhonchi(기관지 분비로 인한 수포음; 코고는것같음)
5) Cyanosis
6) Pursed lip breathing ; 입을모아숨을내쉬는것
7) Dependent edema, hepatomegaly, … by Cor pulmonale



Bronchodilator
1) onset time에 따른 분류
- 속효성 기관지 확장제: Ventolin (β2 agonist)
* 벤토린은 short-acting β2 agonist인 salbutamol-based 약으로써 아주 빨리 작동합니다.
- 지속성 기관지 확장제: formoterol, salmeterol

2) 스테로이드 포함 약제의 분류
- 단독으로 쓰이는 흡입제: budesonide, fluticasone
- 혼합제 (지속성 β2 agonist + steroid)
u Symbicort = formoterol + budesonide
u Seretide = salmeterol + fluticasone

Vaccination
Influenza vaccine (독감주사): severe illness 또는 사망을 50%까지 낮추어 주므로 1년에 1-2회 접종합니다. 호흡기 질환 환자들, 특히 COPD환자들은 꼭 맞아야 합니다.
Pneumococcal vaccine: 65세 이하, 폐기능 40% 이하인 경우에 효과 있고, 평생에 1번만 맞으면 됩니다. 그 유용성은 아직도논란이 되고 있습니다.

Other agents
N-acetyl cysteine: mucolytic and antioxidant effects
- antioxidant effect때문에사용되기 시작됐으나 그 효과가 증명되지 않았습니다. 그러나 mucolytic effect가 있어서 지금도사용된다고 합니다.
Alpha1-antitrypsin augmentation therapy: A1-antitrypsin deficiency가 있는 환자에 투여
Phosphodiesterase 4 inhibitor

Rehabilitation
- General aspects: 생존률과는 관계없고, FEV1의 증가도 가져오지 않습니다. 그러나 삶의 질이 향상되고 증상이 경감(호흡곤란 해소, 운동능력 향상)된다는 데 그 의의가 있습니다.

- Exercise traning 환자에게 cycle이나 treadmill, 정해진 시간 동안 walking을 시킴으로써 exercise training을
시킴으로써 muscle power의 향상으로 호흡이 좀 더 편안해지게 만들어 주는 역할. 폐의 condition자체를
향상시키지는 않기 때문에 FEV1의 증가도 없다는 것, 꼭 기억하세요. 그러나 환자가 호흡곤란을 느끼는 정도는
덜해지고, 자연히 삶이 질이 향상됩니다.

- Nutrition counseling 영양 공급을 충분히 시켜준다. (BMI와 환자의 예후는 상관관계가 있다.)

- Education 교육을 통해서 환자의 상태가 나빠졌을 경우 어떻게 대처해야 하나 설명해 준다.

NIPPV (noninvasive intermittent positive pressure ventilation)
- 환자가 스스로 효과적으로 호흡하기 어려워하면 기계로 호흡을 도와줍니다 (특히 밤에 경험하는 hypoxemia가
산소로만 호전되지 않는 환자의 경우 잠 잘 때 사용한답니다)
- 원리: 마스크를 착용, 양압을 주어 숨쉬는 것을 도와준다. 호흡근육을 쉴 수 있게 해주고, hypercapnea 있는
환자에게서는 CO2 Level을 낮추어 준다.

Lung volume reduction surgery (LVRS)
- Rationale for surgery: emphysema가 있는 부분이 커지게 되면 주변의 정상 폐를 압박해서 정상 폐까지도 원활한
호흡에 기여할 수 없게 됩니다. 이에 따른 호흡 곤란 등의 증상 및 폐기능 악화를 호전시키기 위해 병변 부분을
절제하는 것을 LVRS라고 합니다.
- Upper lung predominant 환자 (주로 상엽에 Emphysema가 있는 환자)에서만 고려될 수 있습니다. (폐의 upper
lobe는 남겨두고 lower lobe만 도려내는 건 당연히 어렵겠죠 )
- 수술의 결과: FEV1 감소, TLC 감소 (RV감소에 따른 결과), exercise capacity 및 quality of life증가, 게다가 mortality
benefit도 있습니다.

Lung transplantation
: immune suppression을 지속해야 하는 약점이 있고, survival benefit이 증명되지 않았습니다.

Managing stable COPD in a nutshell
- 종양의 staging 처럼 COPD도 그 중증도를 staging 한답니다. 각 stage에 따라 management 방법 및 사용
되는 약의 종류가 달라지니까 중요합니다.
- 여기서 Staging은 FEV1에 의거합니다. (GOLD global strategy (2003))



Acute Exacerbation에 대해서
- COPD의 자연 경과에서 나타나는 에피소드
- 주증상: 호흡곤란, 기침 증가, 가래의 양과 character의 변화 (예: 원래 희던 객담이 누런 색으로 변한 것)
- minor symptoms: fever, myalgia, sore throat
- GOLD stage III, IV (FEV1 <50%)인 환자의 경우 1~3 times/ yr AE 발생
→ AE때마다 입원하게 되면 사회적으로 economic burden이 됩니다.
→ inhaled glucocorticoid등으로 예방하려는 노력 및 AE의 precipitant 를 알아내려는 노력이 필요합니다.
- chronic respiratory failure에 급성 악화가 겹치는 것이기 때문에 ABGA가 어렵습니다.
환자의 arterial blood gas는 이미 만성 호흡 부전 상태에 어느 정도 적응해 있기 때문에 정상인과 그 수치가 다를 것입니다. 여기에 AE가 더해지면 얘기가 더 복잡해지겠죠.

- 3 m/c bacterial causes: H. influenzae, S. pneumoniae, M. catarrhalis (AECOPD의 70% 이상이 bacterial origin입니다.
환자가 fever, yellow sputum, leukocyte count upregulation등의 소견을 보이면 bacterial origin을 의심하고 적절한항생제로 치료합니다)

- other causes of AECOPD: cardiac arrhythmia에 의한 AE도 상당히 많답니다.

Patient Assessment에 대해서
- acute exacerbation의 중증도 및 pre-existing COPD의 중증도를 평가
- dyspnea, fever, sputum character의 변화를 수치화하여 항생제 처치 여부 결정
- prior AE의 빈도 및 중증도 판단
- 환자의 distress 정도 파악 (respiratory rate, heart rate, accessory muscle use, cyanosis, 완전한 문장으로 말할 수
있나, mental status)
- P/E, chest x-ray

이제 AECOPD의 hospital management에 대해 봅시다

Controlled oxygen therapy (hypoxemia 환자에서)
Goal: PaO2 > 60mmHg, SaO2 > 90%
- 산소 공급시에는 낮은 농도분율의 O2부터 시작: 100% O2에서 시작하면 자칫 COPD의 유형의 하나인 chronic
bronchitis 환자에서 CO2 narcosis가 유발될 수 있기 때문에
- CO2 narcosis 유발 기전: Chronic bronchitis환자에서는 비정상적인 PaCO2 수치가 유지되므로 아예 병적인 상태가
normal인 것처럼 setting이 되어 있고, PaCO2 수치의 변화는 정상인의 경우와 달리 민감하게 받아들여지지 않습니
다. 다른 말로, CNS에서 주관하는 respiratory drive를 결정하는 결정적인 인자는 PaCO2가 아니라 PaO2가 된다는 것입니다. hypoxemia를 교정해 줄 목적으로 산소 공급을 하게 되면 CNS에서 PaO2의 변화를 감지하여 respiratory drive를 억제시키게 됩니다. 따라서 호흡 횟수가 감소되고, 이에 따라 CO2 narcosis 축적으로 hypercapnea 유발되고, 결국 환자의 mental status가 악화됩니다. 이를 CO2 narcosis라고 합니다.

Medications
- Bronchodilator therapy: Short-acting inhaled β2 agonist가 주로 쓰입니다. anticholinergics도 더해 줄 수 있으나
aminophylline은 별 효과 없어서 안 씁니다.
- Glucocorticoids: AE같은 응급 상황에선 빠른 효과를 노리고 systemic glucocorticoid를 oral이나 IV로 투여합니다.
- Antibiotics: 언급했던 대로 sputum purulence등의 변화가 있을 때만, 3 m/c bacterial causes (H. influenzae, S.
pneumoniae, M. catarrhalis)를 커버할 수 있는 항생제 투여합니다.

Mechanical ventilatory support
- NIPPV
(아까 stable COPD에서 NIPPV가 hypoxemia의 교정에 쓰인다고 하였지만 그것보다는 ventilation을 통해 체내에 축적된 CO2를 배출하는데 쓰입니다. 참고로 hypoxemia의 교정은 단순히 산소를 공급하는 것으로 교정됩니다.)
n PaCO2 > 45mmHg인 환자에서 특히 유용
n Contraindications: 심혈관의 instability, impaired mental status, inability to cooperate, copious secretion,
craniofacial abnormalitiesu 마스크를 씌워야 하므로 환자가 협조해주어야만 할 수 있다. AECOPD 환자의 경우 이미 anxious한 상태인데 마스크까지 씌우면 아주 답답하게 받아들일 수 있으므로 NIPPV를 못하는 경우도 있다. 또한 secretion은 NIPPV의 양압 환경에서 배출이 어렵다.
- Invasive MV
(침습적이라서 NIPPV가 불가능한 경우, 예를 들어 환자가 cooperation 못하는 경우에)
n Indications: severe respiratory distress, life-threatening hypoxemia, severe hypercapnia/acidosis, impaired
mental statusn 충분한 호기 시간을 제공한다. (COPD환자에선 elastic recoil이 감소되어 있으니까 호기 시간이 불충분하면dynamic hyperinflation이 유발되기 때문에)

=========================================================================================
Acute on chronic respiratory failure
(만성 호흡 부전 환자에선 평상시에 hypoxia와 hypercapnia가 관찰됩니다. 따라서 급성 악화시엔 PaO2나 PaCO2의 절대적인수치보다는 변화의 정도를 보고 판단해야 합니다. 이를 위해서 평상시의 ABGA 결과를 알아둬야 AE로 환자가 내원했을 때 변화의 정도를 가늠할 수 있습니다)
- 산소화부전: 상시 PaO2보다 10~15mmHg 감소한 경우
- 환기부전: PaCO2의 절대치보다 pH < 7.3인 경우

Oxygen therapy and CO2 narcosis
- Goal: PaO2 of 55~60mmHg
- 아까 말한 것처럼 낮은 농도 분율의 O2부터 시작
- 왜 산소 공급 후에 CO2 narcosis 유발되나
n respiratory drive가 억제되어서
n 산소 공급으로 인해 hypoxic pulmonary vasoconstriction이 풀림
→ V/Q mismatch 악화 → wasted ventilation의 증가 → CO2 증가

u V/Q는 ventilation/perfusion ratio로써 기체 교환이 얼마나 effective하게 일어나는지를 나타냅니다.
ventilation과 perfusion중 어느 하나만 지나치게 증가하면 기체 교환이 effective하지 않음을 의미합니다.
vasoconstriction이 풀리니까 perfusion은 증가하는데 ventilation은 그대로니까 V/Q mismatch가 악화됩니
다. vasoconstriction이 풀린 곳으로 혈류는 다시 흐르는데 기체 교환이 원활하게 일어나지 않으므로 결국
CO2 가 축적됩니다.
N
의 급성 악화의 management에서 O2 treatment를 하다 CO2 narcosis 유발되면 어떤 처치를 해야합니까 (구어체로 표현하면, 만약 실수로 산소를 처음부터 퍼부어 줘서 CO2 narcosis 유발되어 환자가 정신이 왔다갔다하면 어떻게 해야 합니까 )
답: mechanical ventilatory support를 해 줘야 합니다. 이 때 NIPPV의 contraindication이 있으면 (예: 의식이
없을 때) invasive MV를 해 줍니다.

COPD I

Definition of COPD
Disease state characterized by airflow limitation that is not fully reversible. The airflow limitation is progressive and associated with an abnormal inflammatory response of the lungs to noxious particles or gases.

① Airflow limitation이란 clinical하게 사용되는 term으로, FEV1/FVC〈0.7 를 말합니다.
② Airflow limitation이 있는 환자에게 bronchodilator를 처리했을 때, ΔFEV1이 200㎖ AND 12% 이상 증가하면 이
환자의airflow는 fully reversible하다고 합니다.또한 airflow limitation의 reversible 여부는 asthma와 COPD를
구분하는 결정적인 feature입니다. 나이가 아주 많거나 특별한 case의 환자를 제외한 대부분은 reversible 여부에
따라 COPD와 asthma를 DDx합니다.
③ Airflow limitation이 progressive하고, asthma와 같이 abnormal inflammatory response가 관여합니다.

Classification of COPD
COPD의 underlying Dz.로는 emphysema와 chronic bronchitis가 있습니다.요즈음에는 small airway Dz.라는 제3의 카테고리를 만들어 구분하기도 합니다. 임상적으로는 두 원인질환이 같이 진행되는 mixed type patient가 대부분이지만, 어떤 질환이 우세한지에 따라 clinical manifestation과 Tx가 달라지기 때문에 두 type을 구분하게 됩니다

1. Pink Puffer(분홍빛 숨찬사람) - Emphysema dominant type (A)

Emphysema는 anatomical하게 정의된 질병으로, terminal bronchiole 이하의 airspace가 영구적으로 파괴, 확장되는 질병입니다. Lung parenchyma와 관련된 질병이므로, 공기의 출입에는 chronic bronchitis 보다 문제가 훨씬 적습니다. 그러므로 청진시 별다른 소리가 들리지 않죠.
다만 ventilation/perfusion ratio가 낮아지기 때문에, 이 ratio를 맞추기 위한 보상기전으로 Respiratory drive가 증가하므로arterial PO2 및 PCO2가 비교적 정상에 가깝습니다.

그러므로 Cyanosis 가 일어나지 않아 얼굴빛이 창백해지지 않고, cor pulmonale도 일어나지 않습니다. 다만 emphysema와 과도한 호흡근의 사용으로 인해 chest wall의 AP diameter가 증가한 barrel chest(Hoover sign)가 관찰됩니다.

2. Blue Bloater(창백하게 부푼사람) - Chronic Bronchitis dominant type (B)

Chronic bronchitis는 지난 2년간 적어도 3개월 이상 sputum-productive cough가 관찰되는 것으로 정의되는 clinical term입니다. chronic bronchitis 환자들은 공기의 출입(특히 공기의 배출)이 힘들어져 Respiratory drive가 감소하게 되므로, 종종cyanosis 를 보이며 PO2가 감소하고, PCO2가 증가합니다. airway가 좁아져 있으므로 청진시에 rales, rhonchi를 들을 수 있습니다. 정의에서도 볼 수 있듯이 기침과 가래도 심하겠죠.

계속된 염증반응은 폐의 혈관을 손상시켜서 폐혈관의 혈압을 증가시킵니다. 따라서 type B COPD가 진행되면 cor pulmonale가 일어나고, 그 결과로 peripheral edema가 일어나 온 몸이 붓게 됩니다.

Epidermiology
COPD는 다른 질병에 비해 굉장히 incidence가 증가하고 있는 질병입니다. COPD는 대부분의 경우 45세 이상, 20 pack•year 이상의 smoking history를 갖고 있는 사람에게서 발병합니다. 그러므로 젊은 나이에, 혹은 비흡연자에게 COPD가 발병했다면 다른 genetic Dz.가 있는지, 혹은 직업적/환경적 host factor가 있는지 의심해 보아야 합니다.

Risk Factor
1. Host Factors
1) Genes ; α1-antitrypsin deficiency

2) Airway Hyper-responsiveness

Lung Growth Defect
Lung은 terminally differentiated organ이므로 18~20세에 maximum function을 보이도록 성장한 뒤, 나이가 들어갈수록 점차그 기능이 감소하게 됩니다. Lung이 한참 성장할 시기에 Ryanovirus 등에 의해 lung 의 functional growth에 장애가 생기면, 특별히 lung의 function을 decline시키는 요인이 없더라도 COPD와 같은 증상을 보일 수 있습니다.

2. Environmental Factor
1) TOBACCO SMOKE - Most Important cause of COPD
Smoking intensity는 FEV1의 감소정도와 밀접한 관련이 있는 것이 연구결과로 증명되었습니다. 하지만 모든 흡연자에서 COPD가 발병하는 것은 아니라서, 흡연이 major caused이긴 하지만 underlying gene defect도 COPD의 발병에 큰 원인이 되지 않을까 하고 추측하고 있습니다.
Lung function을 회복시키는 유일한 방법이 금연인데요, 얼마나 피워왔건, 폐가 얼마나 망가졌든간에 금연이 첫 번째 치료가 됩니다. , FEV1이 많이 떨어져 있는 흡연자라도 금연을 하게 되면 즉각적인 폐기능의 회복이 일어나는 것을 볼 수 있습니다.

2) 기타 요인들 - Smoking 없이 COPD가 오는 경우는 극히 드뭅니다.
Occupational dust and chemicals - 흡연력이 없을 때 고려해보아야 할 인자
Indoor and outdoor air pollution
Infection - Ryanovirus 등등...
Socioeconomic status

★ Pathogenesis

COPD는 asthma와 비슷하게, noxious particle(주로 흡연에 의한)과 host factor에 의한 inflammation이 pathogenesis의 시작에 놓이게 됩니다. 만성적인 염증반응으로 인해 extracellular matrix가 proteolysis되면서 cell death가 일어나고, 죽은 조직이비정상적으로 재생되면서 폐기능의 감소가 일어나 COPD가 생기는 것이죠. 이 과정에서 중요하게 작용하는 것이 Oxidant-Antioxidant 및 Protease-Antiprotease balance가 깨지는 것인데요, 첫 step인 Inflammation과 함께 조금 더 자세히 알아보도록 합시다.

1. Inflammatory Cascade in COPD (vs. asthma)
Asthma에서는 mast cell과 TH2 pathway를 통해 activation된 CD4 cell, 또 이 둘이 activation시키는 eosinophil이 respiratory tract의 hyper-responsive를 일으켜서 airflow limitation을 일으키지만, methacholine과 같은 bronchodilator에 의해 reversible하다는 것이 특징입니다.
그에 반해 COPD는 mast cell 대신에 alveolar macrophage가, TH2 대신 TH1 pathway가, eosinophil 대신에 neutrophil이 관여해서, irriversible한 small airway fibrosis 및 alveolar destruction을 유발하여 NOT fully reversible한 airflow limitation을 만들게됩니다.

한가지를 더 덧붙이자면 asthma는 all age에서 호발가능하지만, COPD는 old age에서 호발한다는 것도 큰 차이점이 되겠습니다.

2. Oxidant-Antioxidant Imbalance

3. Protease-Antiprotease Imbalance
흡연으로 인한 anti-protease의 감소가 emphysema의 주된 원인입니다. 여러 번 언급되었던 α1-antitrypsin이 바로 anti-protease의 대표주자이죠. Noxious particle로 인해 모여든 neutrophil과 alveolar macrophage들은 여러 가지 protease를 이용하여 손상된 alveolar cell들을 제거합니다. Anti-protease는 분비된 protease가 정상적인 조직을 손상시키지 않도록 보호하는 역할을 하는데, 위에서 설명한 것 같이 oxidant에 의해 anti-protease가 줄어들게 되면서 정상적인 조직이 protease에 의해 파괴되면서 emphysema가 생기게 됩니다.

Pathology
1. Large Airway
COPD가 진행되면 large airway에는 다음과 같은 pathologic change가 생깁니다.
① Mucous gland enlargement
② Goblet cell hyperplasia
③ Squamous metaplasia
④ Smooth muscle hypertrophy

2. Small Airway ; Airway Limitation의 Major site
반지름≤2㎜인 airway를 small airway라고 정의합니다. Small airway에 airway limitation이 일어나는 mechanism은 크게 두 가지로 나눠볼 수 있습니다.
1) Chronic Inflammation(Bronchitis)과 불완전한 Repairing
조금 전에 살펴봤듯이, chronic inflammation이 pathogenesis 의 시발점이었죠 지속적인inflammation에 의해 large airway와동일한 pathologic change가 일어나게 됩니다.
이런 일련의 pathologic change로 인해 airway의 lumen이 좁아지게 되는 것이죠.

2) Alveolar Structure의 파괴로 인한 Elastic Recoil 소실
Emphysema의 중요한 원인이 alveolar septum의 중요한 구성요소인 elastin이 protease에 의해 파괴되기 때문이라는 것을 위해서 설명했습니다. 건강한 폐에서는 호기시 small airway가 내/외부 압력차에 의해 좁아지려고 하면 주위의 alveolar septum의 elastin이 마치 스프링과 같이 small airway가 collapse되지 않도록 잡아당겨주어 호기가 원활하게 이루어집니다. 하지만emphysema가 있는 환자의 폐에서는 septum이 파괴되어 있어서, 호기시 약간의 압력감소만으로도 small airway가 급격히collapse되어서 공기가 빠져나가지 못하게 되므로 FEV1이 급격히 감소하게 되는 것입니다.

3. Hyperinflation 의 기전및 결과
1) 기도폐쇄에 의한 폐기량의 변화
1 . Residual volume (RV), functional residual capacity (FRC) : 증가
2. Total lung capacity (TLC) :정상 or 증가
3. Vital capacity (VC) : 감소

<설명>호기시 완전히 내쉬지 못하므로 RV 증가, elastic recoiling pr 감소로 FRC 증가, air trapping 으로 TLC 증가air trapping이 매호흡마다 계속되면서 점진적으로 폐가 과팽창됨 ( dynamic compliance 감소)

2) 과팽창의 기전및 결과
기전: Inward elastic recoil pressure↓
Air trapping due to collapsed airway
Expiratory air flow limitation

결과: Preserve maximal expiratory flow; help to compensate for airway obstruction (처음엔 도움)
Dynamic hyperinflation (호흡수가 빨라지면 점점더 과팽창)
Work of breathing↑ (폐가 커져있어 숨쉬는게 힘이 듬)
Diaphragm length↓ → mechanical disadvantage (횡격막이 평평해지면서 숨쉬는데 도움X)

호흡기환자의 주된증상

1.기침
기침이란 이물질을 배제하는 생체의 방어반사 중의 하나.외부서 유입된 이물질이나 trachiobronchial tree의 분비물을 제거 하기 위한 보호기작으로 갑작스럽게 공기를 내뱉는 것을 말한다.
-exogenous source: smoke, dust, fumes, foreign body
-endogenous origin: upper airway secretions, gastric contests
간단히 객담의 유무를 기준으로 건성기침 과 습성기침으로 분류한다.

① 객담 동반 기침 (productive cough) : inflammation에 의한 가래가 나오는 기침
:분비물이 증가하는 폐의 급성 및 만성 염증에 의해 발생.
② 객담 없는 기침 (nonproductive cough) -가래 없이 하는 마른기침
:기질적, 화학적, 온도 혹은 염증자극에 의해 발생. 이때엔 진해체 처방이 가능.
기관지 자체가 자극에 의해 예민해져 생기는데, 천식이 대표적!
기침의 지속기간
① Acute cough (3주이내): upper respiratory tract infection, 즉 inflammation
상기도 감염(특히 common cold, acute bacterial sinusitis, pertussis)에 의한 급성 기침이 가장 흔하다고 합니
다. 급성기침을 일으키는 좀더 심각한 질환으로 pneumonia, pulmonary embolus, congestive heart failure가 있습
니다.
② Chronic cough (3주이상)
Smoker : COPD, lung cancer
Non-Smoker : postnasal drip(PND), asthma, gastroesophageal reflux (GERD)가 순서대로 주 원인임. (왕족)


♠ Postinfectious cough: :viral infection 으로 인한 기관지염증의 경우 다른 급성기침(3주 이내)에 비해 기간이 좀 더 오래 지속되는 기침을 말함.

2.객담
기도 분비물이나 염증으로 인한 삼출물 등이 입 밖으로 나오는 것.
객담의 양이 많은 질환으로는 기관지확장증,폐농양,기관지염 등이 있다.



혈담이나 객혈은, 객담에 혈액이 섞이거나 혈액 그자체가 주로 하기도에서 배출되는 것이다.
환자는 피를 토했다 라고만 표현하므로 객혈과 토혈을 감별하는 요령이 필요하다.


3.호흡곤란
호흡곤란은 하나의 자각증상이며,불쾌한 노력을 요구하는 호흡운동이 의식되는 경우를 말한다.
- 주관적.( subjective symptom)
- 대개는 운동량이 과할수록 심해지나, 개인별로 인지하는 것에 대한 variation이 심함.
- OA 등의 질환이 있는가 여부에 따라서도 variation 심함.

호흡곤란의 원인
심장성:주로 판막질환 + CHF (누우면 발생하며(Orthopnea), 야간에 흔함.)
대사성:갑상선기능항진증
빈혈성:고도의 빈혈에서의 고심박출량성의 심부전
폐성: 환기량의 증대,호흡근력의 저하..



Duration에 따른 분류
(1) Acute (몇 시간 ~ 며칠 사이에 나타남)
1) asthma
2) acute pulmonary edema, pneumonia
3) pneumothorax
4) pulmonary embolism
(2) Subacute (수일 ~ 수주 사이에 나타남)
1) COPD, asthma 등 preexisting airways disease의 악화
2) PCP, mycobacterial & fungal pneumonia
3) eosinophilic pneumonia, Wegener's granulomatosis
4) myasthenia gravis
(3) Chronic (수개월 ~ 수년)
1) COPD
2) chronic cardiac disease
3) chronic ILD

4.흉통
흉부에서 일어나는 동통이며 , 폐실질과 visceral pleura에는 통증 receptor가 거의 없어
(1) 흉벽
(2) 측막 늑막 (Parietal pleura)
(3) 대기도 (Large airways)
(4) 종격동 (Mediastinum) 내의 구조 -심장- 에서 유래된다.

호흡기질환과 관계있는 흉통의 감별
갑자기 생긴 흉통 폐경색증,자연기흉 ..
침으로 찌르는 듯한 동증 흉막염
지속성의 둔한 통증 폐렴,폐농양,폐암

5.천명
기도가 협착됨으로 인해 발생되는 잡음. 청진기를 가슴에 대지 않아도, 주위의 사람에게 들리는 정도.
폐쇄성 폐질환이나 기도 속의 이물질로도 들리기도 함.

6.목쉰소리
발성기관이 손상을 입거나, 성문에 관계되는 기능에 이상이 생겨 일어나는 현상.
recurrent laryngeal n.마비 : 종격 종양으로 인한 압박,폐암의 침윤 등
성문의 edema : 점액수종 등
호흡기 질환, 특히 폐문부의 폐암침윤이나 종격동 종양의 압박에서 left recurrent laryngeal n.마비로 인해
쉰소리가 나는 현상은 이러한 이유 때문이다.

7.흉수저류
흉강내 흉수가 고여있는 현상. 정상적으로 약 5ml이 흉수는 유지되나 그것 이상으로 고여 있으면 병적인 의미가 있다. 흉수는 정수압,교질삼투압,투과성의 균형이 무너짐으로써 저류된다.

Chest Assessment III : 흉부진찰 III -BS

폐음청진

Breath Sound
호흡기계의 이학적 검사에서 가장 중요한 검사는 청진이다.
청진기의 소리를 모으는 Chestpiece에는 Bell과 Diaphragm이 있는데 ( 벨은 청진기가 몸에 닿는 두 면중 , 넓은 면은 다이아프램) 좁은 면 Bell은 낮은 음을 듣기에 좋고, 따라서 정상 호흡음, 심음을 듣기에 좋으며 Diaphragm은 높은 음을 듣기에 적합하며 폐심부의 병변 부위에서 나는 소리를 청진하는데 유용하다.
청진시에는 환자 흉벽의 상태에 (예: 말라서 늑골이 나온 사람은 Diaphragm 보다 Bell이 좋다) 따라 이 두가지를 적절히 사용하는 것이 중요하며 Bell은 가볍게 흉벽에 밀착시켜 낮은 음이 잘 들리도록하고, Diaphragm은 강하게 흉벽에 밀착시켜 흉벽과 청진기 사이에 발생하는 마찰에 의한 잡음 발생을 최소로 해야 한다.
청진의 순서는 폐첨부로부터 좌우 양측을 비교하면서 폐저부까지 청진한다.


정상 폐음


Vesicular Breath Sound
대부분의 전 폐야에서 들리는 정상적인 호흡음으로서 흡기시 잘 들리며 초기 호기시까지 들릴 수 있다.
폐포음은 부드럽고 낮은음의 소리이다. Vesicular란 말은 Misnorrmer인데 이는 19세기경에 Vesicular Sound 를 Alveoli에서 나는 소리로 생각하여 명명하였으나 실제로는 Lober, Segmental Bronchi를 지나가는 Turbulent Flow 소리에 의한 소리임이 밝혀졌기 때문이다.
Vesicular Sound 청진시(Breath Sound Intensity, BSI)를 확인해야 한다.
BSI의 감소는 해당 Lobe의 국소적인 환기 감소(예:기도폐쇄 등) 또는, 폐의 불충분한 소리 전달 (예:폐기종 등)에 의해 발생한다. BSI와 기도폐쇄의 정도는 어느정도 상관관계가 있다.




Bronchial Breath Sound
기관지 호흡음은 Vesicular Sound에 비해 거칠고 온음의 소리로 마치 속이 빈 파이프를 공기가 지날때 나는 소리와 비슷하다. 흡기시에도 들리나 호기시에 더 길게 잘 들리며, 흡기와 호기사이에 정지기가 있다. 정상적으로 경부기관 부위 즉, 흉골위에서만들린다.
이 장소외의 말초 폐야에서 기관지 호흡음이 들리면 비정상적인 폐음이다.-> 이는 폐렴, 무기폐 등에서 폐실질의 Consolidation으로 폐조직 밀도의 증가에 의한 소리전달의 증가 또, 정상적으로 존재하는 공기가 차 잇는 폐포에 의한 소리의 여과작용 등이 사라져서 결과적으로 Bronchial Sound가 말초폐야에서 들린다.


Bronchovesicular Breath Sound
기관지 폐포호흡음은 Vesicular Breath Sound 와 Bronchial Breath Sound의 중간에 해당되는 소리로서 호기시 BronchialBreath Sound보다 더 짧게 들린다.
정상적으로 흉부 전면에 1, 2번째 늑간에서 들리고 흉부 후면에서는 Interscapular Space에서 들린다. 이소리가 위의 장소외에서 들리면 Lung Consolidation(폐렴, 무기폐) 등으로 비정상적인 음의 전달이 일어났으리라 추측할 수 있다.




비정상 폐음
Discontinuous Adventitious Sound

High-pitched Crackle(Fine Crackle)
수포음(Crackle, Rale, Crepitations 등으로 서로 혼용되어 사용되나 Crackle이 추천되는 용어임)은 정상적인 폐음이 들리지 않으면서 나는 잛고 폭발적인 Non Musical Sound이다.
수포음의 발생기전은
첫째, 기관지내 분비물에 공기가 지나면서 발생하는 Bubbling에 의한 소리라는 설과
둘째, 간질성 폐섬유화증에서와 같이 기관지내 분비물 없이 염증 등에 의해 닫혀 있던 세소기도가 흡기시에 열리면서 닫혀있던 기도의 근위부 및 원위부의 압력차이가 소실되면서 나는 소리라는 주장이 있다.
High-pitched Crackle 은 폐부종과 같이 소기도에 분비물이 찰 때 들리는 수포음으로 Low-pitched Crackle에 비해 작고 짧으나High-pitch의 소리로 들린다.

Low-pitched Crackle(Coarse Crackle)
Low-pitched Crackle은 그림에서 보듯이 High-pitched Crackle에 비해 크고 Low-pitch의 소리로 Coarse Crackle이라고 불리기도 한다. 대개 Tracheobronchites, Bronchiectasis 등에서 잘 들리는 소리이다.

비교해보기~



Early Inspiratory Crackle(Coarse Crackle)
호흡주기에 Carckle이 들리는 시기에 따라 Early, Late, Paninspiratory Crackle로 분류한다. Early Inspiratory Crackle은Chronic Bronchitis, EmphySema, Asthma 등에서 들리는 소리로 기관지의 Compliance가 병적으로 증가하거나 기관지 주위를 Retraction 하는 Elastic Recoil이 감소하여 호기(Expiration)시 비교적 큰 기관지(Proximal & Larger Airway)가 Collapse 된 상태에서 다음번 흡기시 들리는 Crackle로 드물게 들리고 소리는 크거나 작다. 입을 통해서 Carckle이 전달되고 기침이나 자세의 변화에 따라 변화되지 않는다.


들어보면 수포음 간의 시간차가 꽤 있다.


Late Inspiratory Crackle(Coarse Crackle)
Late Inspiratory Crackle은 말초 소기도, 폐포가 호기시 닫혀 있다가 흡기 후반부에 갑자기 열리면서 나는 소리로 폐의 Dependant Portion이 호기시에 Collapse 잘 되는 경향이므로 주로 폐하엽에서 잘 들린다.
이 소리는 Interstitial Fibrosis, Pneumonia, Plumonary Edema, Asbestosis 등에서 들을 수 있는 소리다.
환자의 자세 변화나 심호흡 등에 의해서 없어질 수 있고, 환자의 입을 통해 들리는 경우는 적다.





Continuous Adventitious Sound

Wheezing
Wheeze는 Rhonchi와 혼용되어 쓰이고 있다. Wheezing이 생기는 기전은 빠른 Air Flow가 좁아져서 거의 맞 다을 정도가 된 기도를 지나면서 Vibration을 일으켜 발생한다. 피리부는 효과가 아닐런지
Wheezing의 Pitch는 기도의 Narrowing 정도와 기류의 속도에 따라 달라진다.
즉, 기도가 좁아질수록, 유속이 빠를수록 High Pitch의 Wheezing이 발생한다.
Localized Wheeze는 기관지내부 종양, 외부의 기도압박 때 발생하고,Generalized Wheeze는 기관지경련, 점막부종, 분비과다상태 등에서 발생한다.
Unforced Expiratory Wheezing의 Pitch 및 Length가 감소된다. 그러나 Forced Expiratory Wheeze는 기도 폐쇄를 잘 반영하지못한다. 그리고 High Pitch의 Wheeze는 Airway를 통해 잘 전달되므로 이런 소리는 폐야 청진에서 잘 안들리고, Trachea 위에서 잘 들린다.

High-pitched Wheezing(Sibilant Wheeze, Wheeze)
High-pitched Wheeze는 통상적인 Wheeze 또는, Sibilant Wheeze로 불리운다.
Frequency가 400hz 이상되는 wave가 많은 소리이며 Hissing Sound라고 표현되기도 한다. High-pitched Wheezing은 Peripheral Airway의 Narrowing에 의해, Low-pitched Wheezing은 Central Airway의 Narrowing에 의해 발생하리라 추측 되었지만 실제로는 어떤 Airway에서도 발생할 수 있고 한번의 호흡주기에서도 Airway의 Narrowing 정도에 따라 달라진다.


Low-pitched Wheezing(Rhonchus)
Low-pitched Wheeze는 Main Bronchus를 좁게하는 Tumor가 일거나, 기도내 과량의 분비물이 있을때, 날 수 있는 소리로 과량의 분비물에 의할 때는 기침 등으로 분비물이 제거되면 소리가 없어지기도 한다.
Monophonic Wheezing Single Musical Tone 즉, 단일 음표로 구성된 Wheeze로 하나의 기관지가 좁아졌을 때, 들리는 소리이다. 쌕쌕거림의 느낌 기관지의 협착이 Solid하면 Wheeze가 전 호흡주기에 걸쳐 들리고 Flexible하면 흡기 또는, 호기시에만 들릴 수 있다. 하나 또는, 여러개의 Monophonic Wheeze는 천식의 특징적 소견이다. 청진시 Wheeze의 수는 많지 않으며 몇 개의 큰 Wheeze가 흉벽의 여러 부위에서 상대적으로 다른 강도의 소리로 들리기 때문에 Wheeze의 수가 많으리라 착각하는 것이다.

Polyphonic Wheezing
COPD 환자에서 흔히 들을 수 있는 Wheeze로 대개 호기시에 국한되어 들리며, 시작과 끝이 같은 여러개의 다른 불협화음의 소리로 들린다.
Polyphonic Wheeze는 Central Bronchi의 Compression에 의해 생성되고, 이것이 Unforced Expiration 시
들리면 광범한 기도 폐쇄를 암시한다.
차이점은 COPD에서는 Expiration을 점차 강하게 하면 Monophonic Wheeze가 점차적으로 Polyphonic
Wheeze로 들리나 정상인에서는 큰 숨소리로 들리다가 갑자기 Polyphonic Wheeze가 들린다. Polyphonic
Weeze는 Asthma, Emphysema에서 모두 들릴 수 있다.



Other Adventitious Sound

Stridor
Stridor는 환자에서 떨어져 있어도 들리는 가장 큰 흡기성음으로 열정한 Pitch의 소리이다. Monophonic Wheeze와 소리의 강도 차이외에는 소리의 발생기전 특성이 같다. 즉, Central Airway의 Narrowing으로 발생하는 일종의 큰 Monophonic Wheeze이다.
대개 Trachela Stenosis, Aspirated Foreign Body, Tracheal Tumor의 가능성을 암시한다.


Pleural Friction Rub
Pleural Surface가 Fibrin Deposit이나 염증세포, 암세포 등으로 거칠어졌을 때, Visceral, Parietal Pieura의 Sliding Motion시 발생하는 소리로 대개는 Non-Musical Sound이며 흡기, 호기시에 전부 들린다. 뽀드득 뽀드득 Pleural Effusion이 많아져서 Visceral, Parietal Pleura가 접촉하지 않게되면 Pleuritic Chest Pain도 감소하면서 Friction Rub도 들리지 않아 입원환자에서는 잘 들을 수 없고 Thorancentesis 후 Effusion이 감소하면 들리는 경우가 있다.

Abnormally Transmitted Sound

Egophony
Egophony는 희랍어로 '염소의 목소리'라는 뜻이다. 환자의 목소리가 Consolidated Lung Tissue나
Pleural Effusion에 의해 Passive Atelectiasis가 된 Lung Tissue를 지날때 코멍멍 소리처럼 들리는 것을
말한다. 목소리가 Consolidated Area를 지날때 정상 폐에서처럼 높은 음의 소리가 여과도지 않아
High Frequency의 소리가 크게 들리므로 코멍멍 소리처럼 들린다. 지금 듣는 소리는 화자에게 계
속'이'를 발음하게 하고 정상 부위에서 폐렴이 있는 부위로 청진기를 이동하면서 녹음한 소리로, 폐렴
이 잇는 부위에서 '아'라고 들린다.