TB:Tuberculosis,결핵

One of the oldest diseases known to affect humans, is caused by bacteria belonging to the mycobacterium tuberculosis complex

1. Mycobacteria
- 액체배지에서 진균과 발육양상이 유사 (일반적인 bacteria에 비해 매우 천천히 성장)
- aerobic (여러 장기 침범하지만, 산소를 좋아해서 산소량이 많은 폐에 결핵이 많다.)
- acid-fast bacilli(AFB)라서 일반적인 Gram stain으로 잘 염색되지 않음
- acid-fastness : carbol-fuchsin으로 가온 염색되면 acid-alcohol로 탈색되지 않음(원래는 빨갛게 염색되어야 하는데 mycobacteria는 Mycolic acid와 다른 세포막 lipid로 구성되어있어서 탈색되지 않는다).

⑴M. Tuberculosis complex
① M. tuberculosis : 가장 흔하며, tuberculosis를 유발한다.
② M. leprae : leprosy(나병)를 유발한다.
③ Nontuberculous mycobacteria(NTM) : 예전에는 그렇게 중요하게 생각되지 않았으나, 최근에 이것에 의한
발병이 증가하여 중요성이 증가하였다(특히 HIV infection의 경우).
④그밖 : M. bovis (bovine tubercle bacillus), M. africanum, M. microti

⑵Mycobacterium tuberculosis 의 특징
①Slim, rod-shaped organisms(간균) : 0.3~0.6×1~4(날씬하고길쭉 ; 홈질할때의 모양으로 빨갛다)
②doubling time이 18hr으로 천천히 자라는 균이다.
: negative diagnosis를 위해서 8주 배양이 필요하다 즉, 2달 지나야 confirm가능하다.
③진정 호기성(obligate aerobe) 세균으로 lung 의 upper lobe에 호발하게 된다.
: lung의 upper lobe의 apical, posterior, lower lobe의 superior에 호발 (산소가 특히 많아서)
④Cell wall contains complex lipids and
- mycolic acids : long-chain(C78~C90) fatty acids → acid fastness를 보임
- wax D
- phosphatides : caseation necrosis를 유발하게 된다(결핵환자의 병리적 특징소견!).
- Cell wall lipid linked to arabinogalactan and peptidoglycan(tight하게 link되어있다)
: Very low permeability → 항생제가 잘 듣지 않는다.
- Lipoarabinomannan : survival in macrophage(Macrophage안에서도 살아남을 수 있게 한다)
- Proein : PPD wax와 결합하여 DTH유발
- Cord factor(trehalose dimycolate); correlated with virulence of the organism
- Acids and Alkalis(NaOH)에 어느 정도 저항성을 가짐
- Dehydration된 dried sputum에서도 생존

2. Transmission & Epidemiology
① respiratory aerosol에 의해 전달된다(가장 중요한 감염원)
: 환자가 뱉어내는 sputum이 주 원인
② lung에 제일 먼저 감염된다(lung이 initial site of infection).
③WHO에 의하면 매년 3.5~4 million(3.8 million) new cases가 생기며 이 중 90%는 developing country에서
형성된다.
④2 million deaths, 98% in developing country
⑤미국에서 1986~1992사이에 급속한 산업발달로 줄었던 Tbc가 다시 증가하는 추세이다.
: immigration, HIV infection, drug abuse, poverty에 의함
⑥U.S. & Europe: elderly(노인), young HIV 환자에 잘 걸림
⑦우리나라 같은 Developing country에서는 young adult(late adolescence, 고2,3 또는 군대가기 직전 정도)에
특히 많다.
⑧Risk of infection and disease: 사회적으로 지위가 낮고 못살수록 결핵에 걸릴 위험이 높다.

⑴incidence
중국, 동남아시아, 러시아, 우리나라, 남미, 아프리카 등에 많다.
②북한 : 북한에는 결핵이 굉장히 많으며, 특히 북한 정부에서 결핵약을 줬다 안줬다 해서 MDR Tb(Multidrug resistant Tb)가 많다.
⑵From exposure to infection
person with infectious pulmonary Tbc → coughing → droplet nuclei →direct access to terminal air passages when inhaled
: 단, infection 된다고 하여 모두 disease로 발병하는 것은 아니다. infection은 exogenous factor에 의해 결정되며, disease로의 발병 여부는 infection된 사람의 면역력에 따라 결정된다.

②important determination of transmission
- 결핵환자와 얼마나 밀접하게 관련되어 있는가
- 결핵환자가 TB균을 얼마나 배출하는가 bacterial load는 얼마나 큰가
- environment가 어떤지 : 공유되는지, ventilation이 잘 안되는지의 여부
- cavity pulmonary Tbc : sputum에는 최소 105 AFB/㎖의 균이 존재한다.
- cavity에는 10(1억)개 이상의 균(bacilli)이 존재한다.

즉, 폐에 큰 cavity가 있는 환자의 경우 매우 많은 수의 bacilli 존재하여 infectivity(전염력)이 높지만, pleural effusion만 있는 경우 (immunologic reaction에 의한 것)에는 infectivity가 높지 않다.

⑶From infection to disease : 결핵균을 흡입하였다고해서 모두다 결핵에 걸리는 것은 아니다.
→ endogenous factors에 의해 결정된다.
①개인의 병에 대한 저항성(innate susceptibility to disease과 cell-mediated immunity에 따라 질병의 발생 여부가 결정된다.
②결핵에서는 cell-mediated immunity가 매우 중요하다.
③감염된 사람의 10%에서만 activated Tbc가 발생한다. 90%는 immune system이 균을 제거한다.

3. primary Tbc vs secondary Tbc ☆☆☆
⑴Primary tuberculosis : 균에 노출이 된 후 바로 결핵이 발병하는 것이다.
①infection 후 direct하게 clinical illness가 생긴다.
②면역력이 약한 아이들이나 소아에서 많이 생긴다. : 대개 4세 이하의 어린 아이들에서.
③ severe and disseminated, not transmissible
: 증상이 심하게 나타나나, 이때에는 주로 혈행성으로 병이 진행이 되기 때문에 전염성은 없다.

⑵Secondary tuberculosis
: 균이 들어와서(infection됨) 균을 가지고 있다가 나중에서야 결핵이 발병하는 경우를 뜻한다.
①immune system이 균을 죽이지는 못하고 macrophage 내에 갖고 있다가
감염 후 최소 1~2yr 이후 발병, 또는 나이가 들어서 감염되어 발병한다.
②pulmonary Tbc로 많이 발병하며 전염성을 가진다.
③dormant bacilli의 Reactivation, reinfection 모두 secondary tuberculosis를 유발할 수 있다.
: dormant(잠재적인) bacilli의 Reactivation이 1/3 정도, 또는 나이가 들어서 다시 reinfection되는 것이 1/3정도 차지한다.
④대개 4세 이후에 발생한다.

4. Risk factors of disease after infection
: 감염 후 누가 잘 발병되나에 영향을 주는 factor들은 다음과 같다.
①Age : late adolescence, early adulthood
②HIV coinfection에 의해 cell-mediated immunity가 저하되어있는 경우
③immunity가 떨어져 있는 경우
: Silicosis, lymphoma, leukemia, malignant neoplasm, hemophilia, chronic renal failure(CRF), hemodialysis, IDDM(Insulin-Dependent Diabetes Mellitus), immunosuppressive treatment, solid-organ transplantation, malnutrition, old-selfhealed fibrotic tuberculosis

※old-self healed fibrotic tuberculosis
: 자기는 전혀 앓은 적이 없는데 건강검진 시 X-ray 상에서 흔적이 있는 경우(fibrosis 등)이며 지금 상태는 문제가 되지 않는다. 그런데 그 사람이 결핵균에 노출이 되면 결핵으로 발병할 수 있는확률이 정상인의 경우보다 더 높다(2~20배). 그러므로 주기적으로 X-ray로 확인을 하는 것이 좋으며, respiratory symptom이 너무 오래갈 경우 추가적인 검사가 필요하다.


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1. Natural history of disease
- 치료하지 않으면, 1년 내 1/3이 사망, 5년 내에 1/2이 사망
- 5년 생존자들 중 60%가 spontaneous remission(그냥 좋아짐),나머지 40%는 excreting tubercle bacilli를 가지게 되어, 자신이 걸린 줄 모르고 생활하여 매우 나쁜 감염원이 된다.
- 적절한 치료를 하면 cure의 기회가 높아진다.(약만 잘 먹으면 잘 낫는다 )
- 부적절한 약제의 사용(말 안 듣는 환자, 한약 신봉 환자, 병합요법을 쓰지 않고 약 한 가지만 사용한 경우) → 항생제에 내성 있는 Tbc

2. Pathogenesis
- Lesion은 그 organism의 존재와 그에 따른 host response에 의존한다.
- macrophage의 bactericidal activity와 bacilli의 virulence의 균형에 따라 탐식작용 이후의 과정이 결정된다. ▶macrophage가 CMI중에서도 특히 중요합니다 .

1) Virulence of bacilli
- lipid rich cell wall, glycolipid capsule 때문에 complement와 free radical에 저항성을 갖는다. + Virulence를 결정하는데 bacilli의 수도 중요하다.
- M. tuberculosis의 virulence에 관여하는 유전자 : 균을 살아남게 함
(결핵균이 가진 gene에 따라 virulence가 다르다.)

① kat G gene : catalase (oxidative stress에 저항)를 encode
② rpo V gene : drug(rifampin) resistance를 갖게 함 , 여러 gene transcription을 initiation하는 main sigma
factor
③ erp gene : 결핵균의 증식에 필요한 단백질을 encode

2) Susceptibility to mycobacteria
- genetic factor : Nramp1 gene(natural resistance-associated macrophage protein 1)
(얘가 bacteria에 대한 resistance에 중요한 역할을 한다고 합니다. 즉, 이 gene의 작용에 따라 선천적으로 Tbc에 대한 저항이 정해집니다.)

3) 각 stage의 ‘병리학적 소견’
1) Stage 1: (-7 days)
- nonspecifically activated alveolar macrophage가 bacilli를 죽이기도 하고,bacilli가 macrophage를 죽이고 증식하기도 한다.
- 죽고 죽이고 하느라 bacillary growth는 없다.

2) Stage 2: (7-21 days) )
- blood-born macrophage 나 다른 alveolar macrophage가 bacilli를 잡아먹는다.
- immature (non-activated) macrophage 안에서 bacilli가 증식한다.
- Symbiosis(공생) → Tubercle형성
(병리학적 병변, granuloma가 모인 것-center에 necrosis & 주변 가득 giant cell )

3) Stage 3: 2~4 weeks after infection
① Tissue-damage response (macrophage가 아직 균을 죽일 능력이 있는 경우)
- 다양한 bacilli antigen에 대한 DTH (delayed-type hypersensitivity)반응
- 증식하고 있는 bacilli를 포함하고 있는 non-activated macrophage가 파괴된다.
② Macrophage-activating response (macrophage가 균을 잘 죽이는 경우)
- CMI (cell-mediated immunity)에 의해 Activating macrophage가 bacilli를 죽임

▶ 두 가지 반응의 균형에 따라서 병변이 결정됩니다. 즉, 두 작용 중 Tissue-damage response가 더 크면
caseous necrosis가 일어나서 tissue 파괴가 증가하고 균이 더 많이 확산되고, 반대로 Macrophage-activating response이 더 크면 granuloma가 생겨 tissue 파괴가 감소하게 됩니다.

4) Stage 4 : Liquefaction(액화) and cavity formation
- CMI가 제 기능을 잘 못하는 경우 즉, DTH 반응이 활발할 때 cavity를 형성 더 많은균 배치됨 (large antigenic load + DTH Tissue destruct cavity)
- bronchial tree로 균이 나와서 bronchus 따라서 퍼진다. → tuberculous pneumonia
(discharged into bronchial tree tuberculosis pneumonia)

3. Tuberculin skin test
1) Tuberculin skin test
- DTH를 평가하는 Diagnostic tool (Tbc에 대한 면역능 평가)
- Old tuberculin (OT) vs. Purified protein derivative(PPD), PPD-S, RT23등 사용
- Tuberculin 5 unit을 사용하여, purified protein derivative(PPD) 0.0001mg를 IM injection (Mantoux test)한다.
- 2~3일 뒤에 1cm 이상 부풀면 양성인데, 이때 빨갛게 된 부분까지 전부 재지 말고 가운데 볼록한 부분만을 잰다. (Induration > 10mm => 양성)
- mycobacterium tuberculosis에 specific하지 않아, 한계가 있다.

2) Meaning of Mantoux test (양성인 경우의 의미)- 예전에 감작된 CD4 cell의 존재 확인
① 과거에 감염되었다는 것을 의미한다. (현재의 감염은 아니다!)
② BCG vaccine으로 immunization된 경우
- 면역능을 평가하는 검사지만, 재감염에 대한 protection을 보장하는 것은 아니다 .

3) False negative in Mantoux test
① 바이러스 감염 혹은 생 바이러스 예방주사
② 질병, 약제 혹은 steroid에 의한 면역억제
③ 영양부족
④ 심한 감염
⑤ 노인
⑥ 속립성결핵(miliary TB) 또는 중증결핵 (병 자체가 심함)
⑦ sarcoidosis (유육종증) : caseous necrosis 없고 skin test 음성인데 결핵은 있다.
⑧ 결핵의 15-20%
cf) 위의 보기들에서 감염에 의한 부분의 경우, CD4 cell count가 염증을 조절을 위해 감염된 부위로 많이 몰리므로 false negative가 나타난다고 합니다 .

4. Pathology - 감염된 부위에서 보일 수 있는 병변
1)결절(tubercle)
lymphocyte, epithelioid cells, macrophage, giant cell로 이루어진 육아종성 염증의 산재된 병소
2)육아종(granuloma) : 건락화 (caseation)라 불리는 조직 괴사가 특징
3)공동(cavity) : 건락(caseum)이 연화되고 액체화되어 기관지를 통해 배출된 후 남는 병소
stage 4에서 나타나며 caseous 내용물이 밖으로 나와서 생긴 공간으로 매우 많은 수의 bacilli가 존재한다.


먼저 결핵균이 macrophage에게 먹히면 이때는 105개 미만의 bacilli가 존재합니다.이것이 caseation이 되어 solid caseous material을 유발하는데 이때도 bacilli는 105개 미만이 존재합니다. 이것이 liquefaction되어 속의 내용물이 나오면 cavity를 형성하고 여기에는 10^8개이상의 bacilli가 존재하게 됩니다. 이러한 환자의 경우에는 앞에서 말씀드렸듯이 감염정도가 매우 높습니다.


5. Tuberculosis의 clinical Manifestation

1. Pulmonary tuberculosis (폐결핵)

(1) Primary disease
① children : 4세미만, 주로 infection에서 바로 발병하며, middle & lower lobe에 호발.
▶ 일반적으로 TB는 산소를 좋아하기 때문에 upper lobe에 주로 침입하지만,primary TB의 경우, 오히려
pneumonia같이 lower lobe에 주로 보입니다.

② Peripheral, hilar, paratracheal LAP(Lympoadenopathy)가 동반되는 경우가 많다.
③ `Gohn's lesion: small calcified lesion (healing 되면서 조그맣게 작아진 병변)
④ 여러 organ에 분포하고 있던 Bacili는 macrophage에 의해 regional LN으로 운반.
⑤ primary tuberculosis에서 immunity가 감소되면, 아래와 같은 양상으로 진행됩니다.
Pleural effusion
progressive pulmonary Tb
Miliary Tb
Tb meningitis


(2) Post primary disease (Reactivation, Secondary tuberculosis)
: Infection 한참 후에 adult 때 발병하는 TB.
① 주로 산소 공급이 많은 Apical and posterior segment of upper lung,superior segment of lower lung에
잘 생김.
② 병변은 Small infiltration부터 Large cavity까지 다양하게 형성.
③ chronic debilitating course로부터 Death까지 다양한 course
④ 주로 Nonspecific insidious symptom sign
: fever, night sweat, weight loss, anorexia, malaise, weakness, cough, blood streaky sputum


Inactive TB란, 6개월 이상 사진에서 internal change가 없을 때 판정됩니다.
macrophage 등에 bacilli가 남아 있을 수도 있으나, 질병인 상태는 아닙니다.

2. Extrapulmonary tuberculosis
: Tbc가 blood stream을 따라 dissemination되어서.
Lymph node, pleura, GU tract, bone & joint, meninges, peritoneum 모두 침입.
사실상 모든 organ system이 영향을 받는다.
HIV infection 환자 등 immune compromised 환자에게서 더욱 흔하다.

(1) Lymph-node tuberculosis
① children, women, HIV 감염환자처럼 immunity가 저하된 사람에 많음.
② LN의 Painless swelling이 있고 cervical, supraclavicular node에 호발
③ 처음에는 하나씩 Discrete하게 있다가 inflammation이 일어나고 심한 경우에 LN가 skin과 fistua를 형성해서고름이 흘러나올 수 있다.
④ 진단
Lymph node를 FNA하는 것이 원칙.
biopsy할 수 있는데 잘못하면 fistula가 심해지기도 한다.
⑤ 감별진단 : LN에 생길 수 있는 박테리아 염증, lymphoma, metastatic carcinoma
⑥ 치료하면서 초기에는 증상이 더 나빠질 수 있기 때문에 환자에게 설명 잘 해주어야 하고 치료 기간이 길다. (9개월~12개월)
( Lymph node TB 는 paradoxical response가 잘 보이는 것 중에 하나입니다. 결핵약이 들어가서 균이 죽을 때, 균에서 cytokine이 슝슝 나옵니다. 이 cytokine에 의해서 염증반응 현상이 오히려 더 강하게 나타납니다. 치료 시작할 때보다 2-3개월 지난 뒤에 이런 현상이 더 심해짐 )

(2) Pleural tuberculosis ★★★
① Tuberculous pleurisy (hypersensitivity 때문에 생긴다.)
소량의 bacilli가 pleura로 penetration되면서 생기는데 균 감염에 의한 것보다는 주로 immune reaction으로 발병.
초기에는 PMN(neutrophil)가 많지만 시간이 지나면서 (5일 후) Lymphocyte dominant로 변한다. ← 진단에 특징적이다.
AFB smear(+)는 아주 드물다.
(면역반응으로 생기는 것이기 때문에, 균 자체의 반응이 아님!!!!)
Straw colored or hemorrhagic color (보통 투명, 깨끗한 소변 색 정도)
ADA수치가 70 이상 올라갈 경우 가능성이 매우 크다.

② Tuberculosis Empyema(농흉)
pleura에 인접한 cavity가 rupture되어 생기는 것이기 때문에 균에 의한 감염이다. 많은 수의 bicilli가 보인다.
Purulent, thick fluid가 특징
AFB smear(+)가 흔하다. 균이 보임
Severe fibrosis & restrictive lung dz를 보일 수 있다.
scar를 남기고 치료되는 경우가 많다.

(3) Tuberculosis of the upper airways
: Complication of advanced cavitary pulmonary tuberculosis
① Larynx, Pharynx, epiglottis를 다 involve할 수 있음
② Hoarseness, Dysphagia, chronic productive cough가 생김
③ 전형적으로 AFB(+)
④ X-ray는 airway가 잘 안보이므로 정상으로 보인다

(4) Genitourinary tuberculosis
① primary Tbc.의 hematogenous seeding하면서 genitourinary tract에
② Local symptoms : urinary frequency, dysuria, hematuria, flank pain
③ Abnormal urinalysis (hematuria, pyuria)
④ 진단 : 아침 urine으로 3번 이상 Culture를 하면 90% 이상의 환자에서 (+)

(5) Skeletal tuberculosis
① blood가 잘 가는 bone에 잘 involve한다.
: spine(m/c), hip ,knee joint (Weight bearing joint)
② 아이들한테서는 upper thoracic spine:어른에게서는 lower thoracic & lumbar spine에 잘 생긴다 .
③ Pott's disease : spine을 involve하는 TB.
심해지면 spine이 collapse되어 kyphosis를 유발하며, 이를 Gibbus라고 한다.
④ spine주변으로 주변 muscle을 침범하여 Psoas abscess가 생길 수 있다.
(cold abscess : bacterial abscess가 아니라서 열은 없다.)

(6) Tuberculos meningitis & tuberculoma - 가장 severe (disseminated Tbc중)
① hematogenous spread or rupture of a subependymal tubercle에 의해 형성
② 진단 : Lumbar puncture(protein이 굉장히 많이 올라가 있다), CT, MRI
③ 치료 안하면 치명적(fatal)이다.
④ 보편적으로 glucocorticoid를 사용하여 faster resolution

(7) Gastrointestinal tuberculosis
: 삼킨 균이 위장관을 따라 내려가다가 잘 막히는 부분에 생긴다.
① Swallowing of sputum (가래를 다시 삼킬 때 생길 수 있어서 여자에게 많은 편), hematogenous spread, ingestion of contaminated milk
② Terminal ileum & cecum : m/c (대변이 정체되어 있어서)
③ 증상 : Abdominal pain, diarrhea, palpable mass, fever, weight loss, night sweat심한 경우 Peritonitis까지 진행

(8) Pericardial tuberculosis
① primary focus가 pericardium으로 Direct progression, Reactivation하거나 adjacent LN가
pericardium에서 rupture
② 임상 양상은 다양 : Cardiac tamponade, chronic constrictive pericarditis
③ Glucocorticoid : acute phase(↑) 의 진행을 막기 위해 steroid를 사용한다.

(9) Miliary Tb or disseminated tuberculosis
① TB의 혈행전파 에 의해 생긴다.
② 양쪽, 주로 middle & lower lobe에 1~2mm의 small nodule(yellowish granuloma)이 쫙 퍼져 있다 . (miliary : 소금이나 후추를 뿌려놓은 듯)
③ 증상: 비특이적(fever, night sweat, weight loss) =>B symptom
④ Hepatosplenomegaly, Lymphadenopathy가 같이 보이는 경우가 흔하다.
⑤ retina에서 Choroid tubercle -> 진단에서 pathognomic하다.
⑥ Chest PA :초기에는 정상으로 보이다가 진행하면 miliary reticulonodular pattern으로 보인다.
⑦ Sputum smear 은 80%가 (-) : 혈행전파이므로 sputum에서 균이 잘 안나온다. 거의 음성.
PPD는 50%가 (-)
⑧ 진단: TBLB, Liver, Bone Marrow biopsy,BAL
⑨ Pancytopenia(BM involve), abnormal liver function test(liver involve), DIC를 보일 수 있다. (전신 침범할 경우)

(10) HIV-associated tuberculosis
① HIV는 TB를 방어하는 중요한 면역 기능(cell-mediated immunity)에 직접적인 손상을 가해서 결핵을 유발한다.
② CMI가 거의 없으면 primary TB의 양상을 보이는 경우가 많다. 조금이라도 남아 있으면 secondary TB의
양상을 띤다.
┌ Early stage: CMI, partially compromised, typical pattern of upper lobe
└ Late stage: primary pulmonary Tbc와 비슷한 패턴을 보인다.
③ dissemination이 많이 되므로 Extrapulmonary Tbc 양상이 많다.
④ short course chemotherapy (anti tuberculous therapy/1차 약제)에 반응한다.
But, 부작용이 많다. => 그래서 AIDS 에서는 short course chemo를 하지 않는 것이 원칙입니다.
⑤ 에이즈 치료제와 TB drug간의 interaction이 많기 때문에, HIV 환자의 경우, 보통의 결핵 치료와 동일하게
하지만 기간을 더 길게 한다.(명확히 정해지지는 않음)
⑥ Paradoxical reaction during HAART(highly active antiretroviral treatment)
: Rifampicin과 같이 쓰면 drug-interaction을 일으키므로 다른 약제를 쓴다. (뒷부분 참조)
(※ HAART - 이러한 치료법을 사용하면 에이즈 환자에서 여러 paradoxical reaction으로 인하여 결핵이 더욱 심
해진다. heart를 치료하면 많아진 항원에 대하여 더욱 심한 면역 반응이 유발 되어 결핵이 심해지기도 한다. 하지
만 결핵의 악화와는 감별진단이 필요하다.)

6. Diagnosis
1. 의심하는 것이 중요- Key is high index of suspicion-symptom
2. History & P/E
3. Chest PA : 진단에 도움은 되지만, 확진은 아니다.
Typical : upper lobe에 infiltration과 cavity
Atypical : HIV infection, immumocompromised host, 소아, 당뇨 환자. 여성들의 경우,primary TB(hematogenous
spread) 양상이 보일 수 있다. in lower lobe, no cavity
요즘은 어른에게도 primary TB가 늘어나는 추세.

4. AFB microscopy
: 진단 뿐 아니라 치료에 대한 반응을 평가하는 데도 중요! 균수가 적으면 안 나올 수도있으나, 증상과 culture, x-ray에서 TB 소견이 있다면 진단 가능
(1) Specimen collection in sterile(무균의) container before therapy
(2) 3-5 early morning samples of 5-10 ml of sputum (오염되지 않은 아침 가래를 적어도 3번이상)
(3) sample을 얻을 수 있는 모든 장기에서 다 얻어야 한다.
: pus, CSF, urine, gastric lavage, fluids from inflamed serous cavities
(4) 염색방법
① Kinyoun or Ziehl-Neelsen (과거에 많이 사용, 빨간 rod shape이 특징적)
② Auramine-rhodimain stain (최근에 사용, 면역 형광법을 이용해서 밝게 빛나며 더 빨리 결과를 볼 수 있다,
(sensitivity가 높다.) -> Ziehl-Neelsen 염색법이에요. 어쩐지 넣어봤어요 -_-; 빨간게 TB
(5) AFB culture
: 균을 culture해서 약에 듣는 균인지 아닌지 약제 감수성 검사를 해야 한다. 8주(2달)소요
① Culture (8wks) on the Lowenstein-Jensen medium (영양이 풍부한 egg-potato-base) and Middlebrook 7H-10(agar-base) at 37℃ under 5% CO2
② Chemical tests after culture : niacin test. (+)인 경우 M. tuberculosis 에 해당되겠다!!
③ 최근에는 Liquid media with radiometric growth detection(BATEC-460)을 이용하여 culture기간을 줄이기도(2~3 wks/1달) 한다.

(6) Nucleic acid Amplification (PCR)
: TB는 의심되는데 균이 잘 보이지 않는 경우
장점: Short period
단점: Low sensitivity & high cost
: AFB(-) pulmonary, extrapulmonary Tbc 환자의 진단에 유용하다.

(7) PPD skin test
① Low sensitivity & specificity
임상에서 False negative를 보이는 경우 많다. BCG vaccination을 한 경우 False positive를 보일 수 있다.
② M. tuberculosis infection에 대한 Screening test 로 사용된다. (우리나라에선 별로 안함. USA에서나 )

(8) Drug Susceptibility test (약제 감수성 검사)
① M. tuberculosis를 smear culture에서 배양되고 난 후, 처음 배양된 균으로 시행.
: 사용하고 있는 anti-tuberculous agent가 얼마나 잘 듣는지 본다.
② initial therapy를 했는데 반응이 없는 경우, 치료가 다 끝나고 난 후에 재발한 경우에 반드시 시행해야 한다.
Direct vs. indirect molecular method
: Drug Susceptibility test은 시간이 오래 걸리기 때문에(2~3달 소요)
약제내성이 의심되어 빨리 알아내야 할 필요가 있는 경우, rpoB(아까 위에서 외웠던 거!!)을 PCR 검사로 알아낸다.
(rpoB : virulence를 결정하는 factor중에 하나. 여러 가지 다른 gene을 조절함. rifampin resistance gene)

(9) Additional diagnostic methods
① Sputum induction
: 객담 검체에 M acetyl L cysteine을 넣고 Lowenstein-Jensen 배지에 접종하여 7일 이내에 성장한 것은 TB가 아니 고 7일 이후에 성장한 것 에서 niacin test 양성이면 TB균이다.
객담이 잘 나오지 않는 환자의 경우, 객담을 유도하거나, Bronchoscopic washing, BAL, biopsy 등을 이용하여 진단한다.

② Serologic test : 피검사는 TB에서는 의미가 없다. less sensitive

(10) 감별진단
- Lung cancer
- Lung abscess
- Pneumonia

항결핵 화학치료 (Antituberculous chemotherapy)

♠ 결핵 병변에 따른 결핵균의 수
- 공동 내벽에 위치 (중성, 높은 산소 분압), 대사가 활발, 계속적으로 증식하는 세균 : 108
- 대식세포내에 위치 (산성, 저산소 분압), 대사율이 낮고, 증식이 늦은 세균 : 105
- 단단한 건락화 부위 내에 위치(중성, 저산소 분압), 휴지기, 간헐적 증식을 하는 세균 : 105

※ 이렇듯 다양한 부위에 결핵균이 존재하기 때문에 치료는 항상 multidrug로 해야합니다.

♠ 균증식 속도별 결핵군균과 각 약제의 작용
1) 초기 살균 작용 (early bacytericidal activity) : INH, RFP
2) 멸균작용 (sterilizing action) : RFP, PZA
3) 획득내성 출현의 예방 : INH, RFP

♠ 균 성장속도에 따른 적절한 약제 선택
1) high growth : INH, RFP, SM 2) moderate growth : PZA, RFP
※ 결핵치료의 원칙은 약제병합입니다.

♠ 치료 약제의 종류
1) 1st line essential drug : INH, RFP, PZA
1st line supplement drug : EMB (우리나라는 INH 내성이 많으므로 EMB를 추가.)

2) 2nd line drug
: SM, capreomycin, amikacin, kanamycin (amynoglycoside 계열)
PAS, viomycin, ethionamide, cycloserin, fluoroqinolone

3) New anti TB drug
: rifabutin, rifapentin, clofazimine, amithiozone, clavulanic acid. linezonlid

♠ Rifampin (RFP)
- M. tuberculosis에 작용하면서 G(+),G(-)에도 작용합니다 (anti TB이면서 bacteriodidal)
- N. meningitis의 prophylactic effect로 사용하기도 합니다.
- 기전 : RNA 합성을 저해, bacteriocidal
- hepatic microsomal enzyme의 potent inducer로 작용합니다.
※ 따라서 digoxin, warfarin, steroid, cyclosporin, prednisone, oral conraceptive, HIV protease inhibitor 등의 약
물과 병행하면 이들 약물의 반감기를 감소시켜 빨리 대사되게 합니다.
- resistance : rpoB gene 의 point mutation에 의해
- 부작용 : hepatitits, flu-like syndrome, red-orange urine, thrombocytopenia

♠ Isoniazid (INH)
- 기전 : mycolic acid wall synthetic inhibitor
- (resting상태일 때) bacteriostatic, (증식이 빠른 경우) bacteriocidal- 간에서 대사됩니다.
- 부작용 : hepatitis, peripheral neuropathy
※ underlying neuropathy가 있는 환자에서는 vitamin B6(피리독신)을 투여합니다.
이런 대표적인 경우로 임산부, 수유부, DM, renal failure 등을 들 수 있습니다.

♠ Pyrazinamide (PZA)
- acidic 환경에서 작용하는 약제이며, bacteriocidal 하게 작용합니다.
- short course therapy 에 사용합니다. (6개월)
- 부작용 : hepatitis, hyperunicemia
- 임산부가 결핵에 걸렸을 경우에 PZA는 제외하고 RFP, INH, ETM으로 치료합니다. 이때는 치료기간이 6월이
아니라 9개월이 필요합니다.

♠ Ethambutol (EMB)
- bacteriostatic
- 기전 : arabinosyltransferase inhibition
- 부작용 : optic neuritis(소아의 경우 쓰지 않음 ), renal toxicity
- resistance : emb B gene

※ 흔히 쓰는 4제 (INH, RFP, EMB, PZA) 중 bacteriocidal 한것은 INH, RFP, PZA 임!

♠ Streptomycin (SM)
- bactericidal- 부작용 : ototoxicity, renal toxicity- 자연내성 : 10-5 ~ 10-7

♠ Rifabutin
- RFP와 비슷
- RFP 내성 TB에 rifambutin이 효과가 있을 수도 있습니다.
- more active to MAI (Mycobacterium avium intracellulae) than RFP
- AIDS 환자의 경우 : RFP와 약물 상호작용이 있으므로, HIV protease inhibitor를 사용하는 AIDS환자에서 는
rifabutin을 사용한다.

♠ 전염성에 대한 화학치료의 영향
- 도말양성 폐결핵 환자의 경우, 적절한 항결핵 치료후 전염성은 2주 내에 소실됩니다.
- 비록 균음전에는 시간이 걸리지만 전염성은 거의 없다고 보면 됩니다. 그러므로 결핵에 걸린 사람은 최소
2주간은 격리되어 치료받아야 합니다.
- 사실 가장 위험한 시기는 초반 4~6주인데, 균이 침입하여 X-ray 상에서 발견되기까지 그정도의 시간이 걸리기
때문이다.

♠ 항결핵 화학치료의 원칙
1) 항균력이 강한 약제의 병합에 의한 적절한 처방
① 초기집중치료기 : bacteriocidal한 약제를 사용하여 결핵균을 죽이고 증상을 완화시키는것이 목적입니 다.
보통4가지 약제 (INH, RFP, EMB, PZA) 를 병합하여 투여.

② 유지치료기 : sterilizing(멸균) action이 있는 약제를 사용해서 남아있는 균을 제거하고 재발을 방지하는 것이
목적입니다.

2) 규칙적으로 반복할것

3) 처방마다 정해진 소요기간 동안 치료할것
: 결핵균의 doubling time이 길기 때문에 최소 6개월 이상의 치료가 필요합니다.

♥ 초치료
1) 균 양성 환자 : 6개월 요법, 9개월 요법

- PZA를 사용할 수 있는 경우 6개월 단기 치료를 하고,
- PZA를 사용할 수 없는 임산부는 INH, RFP, EMB 세가지로 9개월 치료를 하고,
- PZA와 EMB를 사용하지 못할 경우 위의 표처럼 9개월 단기 치료를 합니다.

2) 균 음성 환자에 대한 초치료
- 균 양성 환자에 대한 처방에 준하되 치료기간을 단축할 수 있습니다.

3) cavity pulmonary tuberculosis, culture (-) conversion이 delay된 경우
- 표준 6개월 치료에 3개월을 연장하여 치료합니다.

♠ 초치료 실패한 환자에 대한 재치료
1) 치료실패의 정의
- 5개월 이상 치료 후에도 (smear +)
- 3개월 치료 후에도 (culture +)
※ 그러므로 치료가 실패했다고 결론지으려면 최소 5개월이 필요합니다.

2) 치료 실패시의 치료 원칙
- 과거에 사용한적이 없는 second line agent를 3~4가지 병합
- 과거에 썼던 약들 중 일부는 남겨두고 일부만 교환하는 방식은 절대 금지. 싹 다 바꿔야 함

♠ 초치료 종결후에 재배균된 환자에 대한 재치료
- 치료에 의해 결핵균이 음성이 되어 소정기간 치료를 하고 종결한 환자에서 다시 균이 나타난 경우, 재발 로
간주하고 재치료를 시행합니다.
- 치료원칙
① 사용했던 처방에 의해서 다시 치료를 시작
② 재배균이 된 환자의 경우 약제 감수성 검사를 다시 시행하고 초치료시보다 총 치료기간 3개월 연장

♠ Monitoring the response to treatment
1) sputum
- culture에서 음성이 나올때까지 매달 sputum 검사합니다.
- 치료 시작후 2개월 말에는 80%에서 음성이 나옵니다.
- culture (-) → smear (-)
- 치료 종결 후에는 sputum을 검사해서 cure된 것을 확진해야 합니다.

2) chest X-ray
- 치료 종결 시점에 X-ray를 찍어놓아야 합니다. 재발시에 비교하기 위해서입니다.
- 단기치료시 초기 3개월 이내에 일시적인 악화를 볼 수 있는 경우가 있는데 이것을 paradoxical
response라고 합니다. 이것은 X-ray에서만 일시적으로 악화되는것처럼 보이는것 이기 때문에 복용하던
약을 그냥 먹으면 됩니다.
- 치료 후에도 cavity 따위의 병변이 남을 수 있습니다.

♠ 병발증과 화학치료
1) 신질환 - 신독성이 있는 약물 (EMB, PAS -para aminocyclic acid-, CS)는 피하는 것이 좋습니다.
- EMB를 굳이 써야겠다면 혈중농도를 측정하면서 투여합니다.

2) 간질환 - EMB, CycloSerine, Aminoglycoside (SM)이외는 거의 다 간독성이 있으므로, 간이 나쁘면 이들 사용

3) 임신 - aminoglycoside 는 피합니다. (태아의 fetal ototoxicity 때문에)
- prothionamide, ethionamide는 기형을 유발하므로 쓰지 않습니다.
- INH, RFP, EMB를 9개월 동안 사용합니다. (PZA를 쓰지 않는거!)
4) 어린이 - EMB를 쓰지않습니다. 왜 optic neuritis가 부작용이니까.
5) AIDS
- 치료법은 같으나 단기요법을 피합니다.
- 피부발진 등 약제과민반응이 더 흔하다
- HIV protease inhibitor 사용시에는 rifampin 대신 rifabutin을 씁니다.

♠ 항 결핵 약제에 대한 과민반응
1) 임상에서 볼 수 있는 가장 흔한 증상 : 발열, 발진, 소양감
- 이 경우 약은 계속 쓰되 이 증상을 치료하는 antihistamine, steroid, optical ointment 로 치료.
2) 그 외 가벼운 증상부터 위급한 증상 (쇼크에서 사망까지) 다양하게 나타납니다.
- 증상이 심한 경우에는 즉시 치료를 중단하고 증상이 소실되거나 가벼워진 이후 다른 약으로 바꿈
- 꼭 써야겠다면, 소량씩 주면서 탈감작(desinsitization)을 시행합니다.

♠ 각종 약물과 주요 부작용
- INH : 5mg/Kg, 하루 최대 400mg / 간염, 말초신경염
- RFP : 10mg/Kg, 하루 최대 600mg / 간염, 신부전
- SM : 15mg/Kg, 하루 최대 1g / 제8뇌신경장애, 신독성, 귀독성
- EMB : 20mg/Kg, 하루 최대 2g / optic neuritis
- PZA : 25mg/Kg, 하루 최대 2g / 간독성, 고뇨산혈증

♠ adjustive Glucocorticoid therapy
- TB meningitis, pericarditis에 사용합니다.
- TB pleurisy or life-threatening일때 도움을 줄 수 있습니다. (정확히는 모름)
- RFP과 상호작용이 있습니다.

♠ resistance
- primary drug resistance
- secondary drug resistance는 적절하지 못한 치료로 발생합니다.
- multi drug resistant TB
: isoniazid, rifampin에 모두 내성을 지닌 TB
→ 2차 약제로 18~24개월간 치료합니다.
→ 수술이 가능하다면 하는것이 좋습니다.
※ 각 약제별 natural resistance은 INH,EMB,PAS,SM,KM모두 10-6이고 RFP만 10-8입니다. 따라서 multi drug
resistant 의 정의에 따라 INH, RFP에 동시에 내성을 가질 확률은 10-14가 됩니다.

♠ special clinic situation
- extrapulmonary TB : 보통 TB와 같이 6개월 단기 치료를 합니다.
- silico TB : 6개월 단기 치료를 2개월간 더 합니다.
- HIV 감염자 : 단기치료는 하지 않으며, RFP대신 rifabutin을 사용합니다.

- 12개월 장기 치료의 indication : bone & joint TB, miliary TB, TB meningitis

♠ Prevention- BCG vaccination, preventive chemotherapy가 있습니다.

▷ BCG
- BCG는 M.bovis를 약화시킨 백신으로 면역력을 증가시킵니다.
- 심각한 TB는 예방할 수 있으나 infection 자체를 예방하지는 않습니다.
- 우리나라처럼 TB prevalence가 높은 나라에서는 BCG 접종이 권장됩니다.
▷ BCG의 complication
- vaccination 한 장소에 ulceration
- regional lymphadenopathy
- 심한 경우 osteomyelitis 가 생깁니다
- 면역력이 약한 경우 disseminated BCG infection 이 일어날 수 있습니다.

▷ latent TB의 treatment
- preventive chemotherapy (chemoprophylaxis)를 이용해서 치료합니다.
- INH를 9~10개월 복용하는 방법으로 90% 정도 예방 가능합니다.
이 경우 부작용으로 hepatitis, drug resistance, compliance등이 생길 수 있습니다.

▷ chemoprophylaxis의 indication
1) HIV환자 중
2) TB환자와 close contact 있는 사람 중
3) chest X-ray의 fibrotic lesion 있는 사람 중 → skin test > 5mm
4) 2년 내의 감염자 중
5) high risk medical condition 에 속한 사람 중
6) 35세 이하의 high risk group 에 속한 사람 중
※ high risk group : DM, hematologic and reticuloendothelial Dz, IV drug abuser, ESRD → skin test > 10mm
▷ 해리슨에 있는 표로 전체적인 약물 치료방법을 요약한 표입니다 . 교수님이 강조한건 위의 두 개에요.
참고로 ( E : EBT, Z : PZA, S : SM, Q : quinolone, H : INH, R : RFP )입니다.



※ 첫째줄 맨 오른쪽에 우리나라에서 ethambutol을 추가해서 쓰는 이유는 INH 내성 때문입니다.

♠ Non Tuberculosis Mycobacteria (NTM) - 비결핵성 항산균
※ 과거에는 MOTT (mycobacterium other than TB) 라고도 했습니다.
1) 특징
- 자연환경에서 감염되며 물, 흙 등에 흔하게 존재
- 사람과 사람사이의 전염은 일어나지 않음
- 최근 들어 감염이 증가하는 추세
2) 분류 (증식속도, pigment formation에 따라서 분류) - 안중요. 그냥 뭐가 속하는지.
Runyon's classification
1. Photochromogens : M. kansasii, M. marinum
2. Scotochoromogens : M. scrofulaceum
3. Nonchromogens : M. avium-intracellularecomplex(MAC) ※ AIDS 환자에서 문제가 됨
4. Rapidly growing mycobacteria : M. fortuitum-cheloneicomplex
3) Source of infection
- airborne
- ingestion
- direct inoculation
- 사람 to 사람으로는 감염되지 않음 : TB와의 감별점
- water, soil
4) 진단
① clinical symtom이 있어야 합니다. (그러나 증상은 nonspecific)
② X-ray 소견상 새로운 병변이나 예전과 달라진 병변
③ sputum smear (-) culture에서 3번이상 (+)
(+) culture에서 2번이상 (+)
※ 위 세가지를 모두 만족해야 NTM입니다.
5) Immunodeficiency를 가진 환자에 NTM 감염이 일어났을 때 임상증상
① Disseminated disease
- 주로 CD4 cell이 50개 이하인 사람에게서 잘 나타남
- 주로 전신증상 (prolonged fever, nigh3t sweat, weight loss)
- MAC이 가장 흔한 원인균.
- clathromycin, rifabutin, EMB로 치료하고 심하면 amikacin이나 SM을 combination합니다.
② Pulmonaty disease
- underlying lung Dz. 가 있는 경우 호발합니다. (일반적으로 lung Dz가 없는 경우 객담에서 NTM 이 발견되면
치료하지 않습니다.)
- 가장 흔한 원인균은 M. kansassi
- sputum에서 한번 균이 나타난것이 꼭 질병을 의미하지는 않습니다.

♠ 진단의 ATS guideline
- 질병의 evidence가 있어야 하며, 반복적으로 나타나야 의미가 있습니다.