Lung Cancer

The magnitude of the problem -2007, primary carcinoma of the lung (USA)

● 114,760 males 남자는 점점 감소추세
● 98,620 females 여자는 점점 증가추세, 여자가 예후 더 나쁨
● 86% die within 5 years of diagnosis, 대부분 1-2년 이내 사망, but 약간의 생명연장 & 삶의 질 개선위해 치료함
● Peak incidence: 55-65 years
● 29% of all cancer death
● 5year survival rate: about 15% (그나마 지난 30년간 두배로 증가한 것임)

Pathology
SCLC & NSCLC 구분이 매우 중요 => staging & 치료방법 달라짐


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A. Central type - 주로 central masses with endobronchial growth
: bronchoscopy로 생검함
: 큰 기관지(보통 종격동 근처)에서 종양이 생김.
- Hilar mass and/or narrowing of a major bronchus
: Squamous cell ca, small cell ca 이 잘 생기는 type (CSS Cetral Squamous Small)
: Golden's S sign (X-ray에서 보이는 특징적인 mass의 소견) =reverse s sign

B. Peripheral type - peripheral nodules or masses, frequently with pleural involvement
: bronchoscopy로 접근이 불가능, TTNB transthoracic needle biopsy=PCNA percutaneous needle aspiration (가슴에 바늘 찔러서 폐조직 떼어냄) 로 생검함
: 말초 기관지에서 종양이 발생하는 경우
: Adenocarcinoma or large cell ca가 잘생기는 type (PAL Periperal Adeno Large)

ETIOLOGY
● 흡연자에서 13배, 장기적인 passive smoking 에서 1.5배 발병위험증가
● COPD의 증가-> cancer risk 증가 (흡연량에 따라)
● dose dependent 폐암 발생률증가
● 남자, 하루 2갑 20년: non smoker보다 60-70배 위험증가
● 금연 후 폐암 발생율은 감소하지만 비흡연자보다는 높다
● 여성은 같은 smoking 노출에 1.5배 남자보다 발병율 높다
● 폐암 환자의 15% 는 비흡연자
● 흡연시 depth of inhalation 과 담배내 타르와 니코틴 함유량도 폐암발병의 중요인자
● 석면증에서 4-5배 발병
● 기존 폐질환:old granulomatous isease, 미만성 간질성 폐섬유화증, scleroderma

BIOLOGY AND MOLECULAR PATHOGENESIS
주로 SCLC 유발 : myc, rb , 주로 NSCLC 유발 : ras , 둘다 유발 : p53

I. 임상양상
: 폐암의 5-15%는 무증상 시기에 발견
- 아예 증상이 없는게 아니라 주로 기침을 이유로 ENT를 갔다가 오는 경우가 많다.

1. 종양 자체에 의한 소견
Central or endobronchial growth( squamous cell ca., small cell ca.)
- cough, hemoptysis, wheeze and stridor, dyspnea, postobstructive pneumonitis
- 천식과 증상이 비슷합니다.

천식과 폐암의 DDX: 스테로이드와 기관지 확장제를 주었을 때 증상의 완화가 없음 → CT, 기관지 내시경 실시 → 폐암과 DDX


Peripheral growth( adeno ca., large cell ca.)
- pleuritic chest pain, dyspnea on restrictive basis, symptoms of lung abscess from tumor cavitation

Regional spread of tumor in the thorax (전이):
- Tracheal obstruction
- 음식이 걸리는 현상이 동반된 Esophageal compression
- Recurrent laryngeal nerve paralysis with hoarseness(ENT 내원 후 오는 경우가 많다.)
- Phrenic nerve paralysis( Vagus n.의 가지) 로 한쪽 횡경막이 올라감
- Sympathetic nerve paralysis with Horner's syndrome (일측성 무발한,축동,안검하수)
- Malignant pleural effusion
-
Pancoast's syndrome (superior sulcus tumor)
: apex of the lung에서 Brachial plexus(C8, T1, T2) 침습하기 때문에 ulnar 쪽으로 방사통이 나타나는shoulder pain

* Horner 증후군과 흔히 공존
- 경부 교감 신경의 장애로 눈의 교감 신경의 전달이 제대로 이루어지지 않음
- 증상: 한쪽 안검하수, 동공의 축동, 땀이 안남
- 호너 증후군을 동반한 다른 질병 (중증 근무력증; myasthenia gravis)

- 상대정맥 증후군(superior vena cava syndrome)
: 우심방으로 가는 SVC가 눌려서 안면 및 상지부종. 호흡곤란, Stridor, IICP에 의한 증상

- pericardial and cardiac extension : tamponade, arrhythmia, cardiac failure
- Lymphatic obstruction: pleural effusion
- Lymphangitic spread to lung: hypoxemia, dyspnea

2. 종양전이에 의한 증상
Brain: neurologic deficit
Bone: pain, fracture
Bone marrow: cytopenia or leukoerythroblastosis
Liver: liver dysfunction, biliary obstruction, and pain
Lymph nodes: supraclavicular, axilla, groin
: Supraclavicular는 육안으로도 보이니깐 편리하다는 장점이 있습니다. supraclavicular node가 부어있으면 대략 N3 정도라서 예후는 매우 나쁘답니다. 그리고 axilla는 그다지 specific하지 않답니다. 유방암에 더 특징적이라고 하시네요
Spine: spinal cord compression syndrome
: 신경이 눌리니까 우선 눌린 신경쪽에 pain이 있고 균형을 잘 못잡고 하니깐 골절도 많이 오고 가끔은 마비도 온답니다.
Adrenal gland: adrenal insufficiency는 흔하지 않
: 영상의학과에 consult를 내면 호흡기내과 꺼는 아예 liver와 adrenal gland까지 넓게 찍어줍니다. 그 이유는 폐암이
adrenal gland와 liver로 전이를 잘하기 때문입니다.
x-ray가 이상하다 싶으면 그 땐 PET CT+ Brain CT(최근 MRI로 바뀌는 추세)를 추가합니다.

3. Paraneoplastic syndrome
- 대개 폐암에 의한 Peptide 호르몬 분비에 관련이 있습니다.
- 전신증상
:anorexia, Cachexia, weight loss (30%) fever, supressed immunity

- 내분비 (12%)
: Hypercalcemia: ectopic PTH (squamous cell ca.),
: Hyponatremia with SIADH (small cell ca.),
: Cushing syndrome: ectopic ACTH (small cell ca.)

II. 선별검사(Screening)
- 50세 이상의 흡연자에서 Sputum cytology과 CXR에 의한 선별검사
: 생존율 에서의 효과 입증이 안 됐음.

* Low dose spiral CT : peripheral lesion 에 대해 좀더 sensitive 하지만 false positive rate 가 높아서 routine screening 이용으로는 아직까지 한계

<1> 진단
[1] 병력, 이학적 검사
1. 호흡기 증상 : 기침, 가래, 각혈, 호흡곤란, 천명
2. 전신 증상 : 체중감소
 고위험군(나이많은 흡연자)에서 나타나면 폐암을 의심해야 한다.

[2] 흉부방사선 소견
1. CXR
: 종괴(mass), 폐허탈(lung collapse≒atelectasis), 원인불명 폐렴, 흉막액저류(pleural effusion)
 폐암을 의심해야 한다.

2. Chest CT
: 폐암의 병기판정에 도움을 주므로 거의 모든 폐암환자에서 필요하다!
(Chest CT가 Lung cancer 진단의 gold standard!)
(1) SCLC : Hilar mass, Mediastinal widening
(2) SCC : Apical tumor, Atelectasis, Cavitation
(3) Adenoca. : 폐말초종양 (Peripheral tumor)
(4) BAC : 전체 폐암의 1-5 %에서 발생하며, 흔히 (60 %) SPN 양상이지만, localized infiltrate, 혹은 lobar
consolidation 양상을보이기도 한다
☞ X-ray상 Consolidation 소견 --> Pneumonia인줄 알고 치료했는데 효과 없으면 Tb, BAC 등을 의심해볼 수 있다.
(5) 다발성 종양이나 폐경변의 소견은 폐암에서 드물다.
※ 과거 사진과의 비교가 중요하다.
☞ 보통 cancer의 doubling time (2배로 자라는데 걸리는 시간)이 3개월~6개월인데, 너무 빨리 자라거나 (infection일 가능성이 많다. ) 너무 천천히 자라면 cancer일 가능성이 떨어집니다.

[3] 뇌 조영 및 Bone scan, 복부 조영검사
뇌나 골, 복부장기(특히 간, 부신)의 원격전이 여부를 검사할 때 필요하다.
뇌 CT와 골 주사검사는 모든 환자에게 시행하는 것은 아니며, 원격전이가 의심되는 경우 선별적으로 시행한다.
☞ - 원칙 : 증상이 없으면 Brain imaging은 루틴으로 권하지 않으나,
- 실제 : 요즘 추세는 증상없어도 100% Brain MRI 찍는다. (Brain mets가 비교적 흔하기 때문)

[4] PET scan
SUV > 2.5 highly suspicious for malignancy,
false positive: infections, granulomatous
false negative: DM, BAC, 동시감염 (예: Tbc), 8mm보다 작은tumor

☞PET scan이란 glucose를 많이 uptake하는 cancer cell의 특징을 이용해서, radioactive glucose를 주입,
cancer의 위치를 찾는다. (PET CT 사진에서 까만 부분이 glucose uptake가 많은 곳)

☞SUV란 (Standard uptake value) tissue에서 glucose를 uptake하는 정도를 정량화하여 수치로 나타낸것
→ SUV 2.5이상이면 cancer일 가능성이 높지만 절대적인 기준은 아니다.

☞PET의 장점 :
1) 온몸을 다 찍기 때문에 Distant metastasis 진단에 유용하다. (Bone scan 대체 가능)
2) Mediastinal LN 전이 판정이 좀더 정확하다. (파워에 보니 민감도,특이도 95%이상)
☞PET의 단점 : 비싸고, 위양성/위음성이 많다.
☞결론 : PET는 비싼값에도 불구하고 Chest CT보다 나은점이 별로 없다.

Chest CT가 lung cancer 진단의 gold standard
PET CT는 보조적인 역할!

[5] 조직학적 진단
: 증상이 있거나 sceening 검사에서 폐암이 의심되면 조직학적 검사가 필수적. (확진은 biopsy해야한다!)

1. Bronchoscopy : 기관지 조직검사, 폐조직 검사☞ Central쪽에 있는 경우 대부분 진단 가능
2. PCNA☞ Periphery에 있는 경우 유용
3. Mediastinoscopy : PET 결과에 관계없이 N2, N3 결정이 중요할때
4. Thoracotomy (개흉술) ☞ 가슴을 열고 들어가서 조직검사
5. 전이부위 조직검사 : 흉막천자 및 조직검사(Pleural biopsy), 임파절, 골수, 간, 골isolated mets만 없으면 curative tx 가능한 경우 조직검사 시행

☞ Mediastinoscopy 보충설명 : Chest CT나 PET CT에서 Mediastinal LN가 커져있는게 확인되면 원칙적으로 Mediastinoscopy를 해서 확진해야 합니다.
(Mediastinoscopy는 Thoracotomy와 달리 incision도 작고 간단한 수술이지만, 전신마취하고 수술해야 하는 방법이라서 환자들이 기피하므로, 실
제로는 PET CT까지 하고 Staging해서 치료하는 경우가 많습니다 .)

[6] 수술가능성 판정
1. Physiologic staging (operabiltiy)
(1) Performance status ☞ 몸상태가 안좋은 경우
(2) 심기능 : MI (3개월내), 난치성 부정맥 ☞ 수술하다 cardiac arrest 가능
(3) 폐기능검사 : FEV1 <1L, DLCO < 40% ☞ FEV1이 1L이하면 수술하다 사망가능
(4) ABGA : CO2 retention (resting PaCO2 >45mmHg) ☞ 절대적 금기는 아니지만 조심해야 됨
(5) Severe pulmonary HTN ☞ 수술후 complication 확률이 높습니다

☞ FEV1 보충설명
1) 1L 이하 --> 수술불가
2) 2.5L 이상 --> Pneumonectomy까지도 가능!
3) 애매한 경우 (1.1~2.4L) --> 정량적 폐관류주사(quantitative perfusion lung scan)을 시행해서 각각의 lobe으로 가는 Blood flow의 %를 구한후, 수술후 잘라내고 남은 비율을 FEV1에 곱해서 postop의 FEV1를 구합니다. --> 1L 이상이면 수술가능

2. Anatomical staging (resectability)
[7] 해부학적 병기

1. 소세포암 (SCLC) 의 staging
: Limited/Extensive stage로 나눕니다.
(1) Limited stage (방사선치료시 한 치료구역에 포함되는 경우가 Limited stage입니다.)
① incidence : SCLC의 30%
② 기준 : one hemithorax + regional LN (아래3가지!!)
1) Contralateral hilar LN
2) Mediastinal LN
3) Supraclavicular LN (ipsilateral & contralateral 둘다 포함!!)
4) 기타 : Unilateral pleural effusion, RLN, SVC syndrome
③ 치료 : combination CTx +RTx
☞ 예) 한쪽 Hemithorax + Contralateral supraclavicular LN에 종양=> Limited stage!

(2) Extensive stage
① 기준 : 위의 범위에서 벗어나는 경우
② 치료 : combination CTx

2. 비소세포암 (NSCLC) 의 staging : TNM staging
(1) Primary tumor

☞- T staging만 놓고보면 T3까지는 수술가능. T4에서는 major organ들을 침투하므로 수술불가.
- Carina에 너무 가까이 있으면 잘라내기가 힘들어서 병기가 높아지는거래요.
- Satellite nodule이 Primary tumor와 같은 lobe에 있으면 T4, 다른 lobe에 있으면(동측이라도) M1.

(2) Regional LN


(3) Distant metastasis


(4) Staging

*무엇보다 수술여부를 결정하는게 가장 중요하고, 특히 3A와 3B를 구분하는게 왕중요합니다.
- T4이상 or N3이상 or M1이상 --> Stage 3B이상 ==> 수술 불가 (항암치료)
- 위에 해당되지 않는 경우 --> Stage 3A이하 ==> 수술 가능

*3A는 CTx로 범위를 줄인 후 수술가능한 단계입니다. (preop CTx --> 수술 --> postop CTx)

<2> 치료
아주 간단하게 살펴보면 다음과 같습니다.


좀더 자세하게 살펴보겠습니다.

[1] 비소세포암(NSCLC)의 치료
1. 수술치료
- 비소세포폐암은 수술이 가능한 시기에는 수술치료가 최선의 방법이다.
- 임상적으로 stage Ⅲa 까지는 수술적응 이 되고 Ⅲb, Ⅳ는 일반적으로는 수술적응이 되지 않는다.

2. 방사선 치료
(1) 적응증
: Curative RTx (수술치료를 거부하거나 수술적응이 안 될 때), 혹은 Palliative RTx
☞ 너무 늙었거나, 전신마취하기 힘든 경우, 수술을 거부하는 경우 --> 수술 대신 RTx하면 됩니다.

(2) 방사선치료의 부작용
① Radiation pneumonitis방사선에 의해 폐과 화상을 입어서 발생
② Esophagitis식도에 방사선 조사하면 발생
③ Spinal cord injurySpinal cord에 조사하면 발생

3. 화학치료
(1) Cisplatin을 포함하는 화학요법은 생존기간을 연장한다. ☞ 보통 Cisplatin + 다른약제 병합치료
(2) 2가지 약제의 병합치료는 단일 요법보다 우수하다. ☞ 환자가 견디기 힘들면 단일요법합니다.
(3) 3가지 약제의 병합요법, 2차 요법에 비하여 이점이 없으면서, 부작용이 많고 고가이다.
(4) 2차 치료(second-line therapy)는 지지요법보다 우월하다. (docetaxel. pemetrexed)
☞ 1차 약제로 안되면 2차 약제로 넘어갑니다.
(5) 1차 치료 및 2차 치료는 환자의 삶의 질도 호전시킨다.

● NSCLC의 Stage 별 치료법


● Palliative RTx의 indication
Disseminated NSCLC에서 (이미 전이가 일어난 환자이니 Stage 4 NSCLC가 되겠습니다.)

1. Bronchial obstruction with pneumonitis
2. Upper airway obstruction ☞ Tumor때문에 막혔으면 뚫어줘야겠죠
3. SVC obstruction
4. Spinal cord compression
5. Hemoptysis
6. Brain metastasis
7. painful Bone metastasis☞ 골전이는 통증이 심한데 RTx하면 통증완화된대요

● Molecular targeted therapy
1. VEGF targeted therapy
2. EGFR targeted therapy : Tarceva, Iressa가 매우 많이 쓰입니다.
- 가장 흔한 부작용 : Acneiform skin rash (여드름처럼 몸에 전신적으로 나는 발진)
이런 부작용이 많이 생기는 사람이 오히려 효과가 좋다.
일반적인 항암제와 같이 구토를 유발하지는 않습니다.

[2] 소세포암(SCLC)의 치료 ♥♥♥
소세포폐암은 증식속도가 빠르고, 치료를 하지 않으면 매우 예후가 나쁘지만, 비소세포폐암에 비하여 화학치료제와 방사선치료에 대한 감수성이 높아 치료에 대한 반응이 매우 좋다.
1. response rate: 60-80%, CR 10-30% ☞ 치료효과가 매우 좋다. (CR; complete remission)
2. Limited disease : Concurrent chemoradiotherapy → median survival 18months (untreated12months)
>3year survival 30-40%
3. Extensive disease: CTx → median survival 9 months
4. Etoposide +cisplatin, Topotecan, Irinotecan ☞ NSCLC와 항암치료제가 좀 다릅니다.
5. Prophylactic cranial irradiation for CR patients
☞ SCLC가 CR된 환자의 경우 Brain에서 재발하는 경우가 흔하므로 PCI(Prophylactic cranial irradiation) 해주면 Brain mets가감소하고 Survival이 아주 조금(5%) 증가합니다.

6. 일반적으로 수술은 권장되지 않지만 아주 localized 돼있고 굉장히 조그만 tumor같은 경우는 수술하기도 합니다.

<3> 예후
폐암은 현재의 치료법으로는 초기암을 제외하고는 대체로 예후가 불량하다. 특히 병기가 이미 진행된 후에 진단되어, 치료를 하더라도 성적이 좋지 않다.
폐암의 예후는 진단시의 병기, 치료방법, 환자의 수행능력(performance status, PS), 체중감소여부, 조직형에 따라 좌우된다.


참고로 SCLC는 증식속도가 빠르지만 치료에 대한 반응이 좋은 반면,NSCLC는 치료에 대한 반응이 안좋은 대신 증식속도가 느립니다. 따라서 둘다 예후가 나쁘지만 NSCLC가 조금 더 좋다고 할 수 있습니다.